【述评】协作创新助力我国心血管随机对照试验提速

健康 2024-11-08 18:07 北京

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本文刊于：中华心血管病杂志,2024,52(10): 1131-1137

作者: 王珏, 何柳, 马长生

单位：首都医科大学附属北京安贞医院心内科国家心血管疾病临床医学研究中心

摘要

随机对照试验（RCT）是评价治疗策略的基石，是临床指南中最高级别证据来源。经过30多年的积累，我国心血管领域RCT历经探索期、成长期，现已进入快速发展时期。我国有丰富的临床和人力资源，具备开展高水平研究的显著成本优势和巨大潜力。目前面临的主要问题有2个方面，一是选题设计和实施质量普遍存在不足，研究质量不高或达不到预期结果，导致资源浪费；二是难以获得充足的RCT经费，严重制约我国RCT优势和潜力的发挥释放。解决RCT研究能力和经费不足需要多方面努力，是一项长期战略性任务，探索RCT新型协作模式，坚定进行高质量RCT的信心，对于未来几年促进我国心血管RCT的提速具有重要的现实意义。

正文

随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是评估药物、疫苗、手术及各种疾病治疗方式疗效和安全的金标准，起源于20世纪40年代的英国 ^［ 1 ］。随着医学证据推荐分级的制定与评价方法的完善，高质量RCT成为临床指南最高级别证据（A级证据）来源 ^［ 2 ］，用于支撑最可靠的推荐治疗方案（Ⅰ类推荐），切实起到了降低心血管疾病发病风险并改善患者预后的作用 ^［ 3 ］。经过30多年的发展与积淀，我国心血管领域RCT进入到快速发展阶段。本文回顾我国心血管RCT的发展历程、开展现况，并讨论面临的关键问题和可能机遇，为致力于RCT的心血管同行提供参考。

一、RCT的重要地位

临床研究分为观察性研究和干预性研究。以队列研究、病例对照研究和横断面研究为代表的观察性研究，主要作用在于发现重要临床问题，为进一步开展干预性研究提供背景资料及研究假设。少数情况下观察性研究对于治疗决策可以得出关键结论，2007年发表在柳叶刀杂志的1项回顾性队列研究显示，在救治院外心搏骤停患者时，与单纯胸外按压相比，增加口对口人工呼吸反而与神经系统预后较差相关 ^［ 4 ］，这个发现最终改变了心肺复苏操作指南。然而，观察性研究有着难以充分控制混杂因素的局限性。例如，新英格兰医学杂志曾经在仅相隔1年的时间里相继发表2项观察性研究，却呈现了完全不同的结果：1项研究显示服用阿奇霉素5 d的心血管死亡率与未服用或服用其他抗生素相比增加1.88~1.49倍 ^［ 5 ］，另1项研究则未观察到两者的显著相关性 ^［ 6 ］。这是因为在观察性研究中，治疗方案和预后之间的相关性往往因各种系统偏倚的存在而难以得出真实估计。例如，临床中经常给病情更重的患者处方地高辛，使得观察性研究得出地高辛与死亡风险增加呈强相关的结论，但在RCT中，地高辛组和非地高辛组重症患者比例等特征相似，得出地高辛不增加死亡风险的结论 ^［ 7 ］。因此，多数情况下不能通过观察性研究对干预效果下定论。

干预性研究指对研究对象施加以研究为目的干预措施，从而探讨治疗措施效果的研究。无论是观察性研究还是非随机化的干预性研究，由于研究设计本身存在各种系统偏倚，治疗效果的估计值与真实值存在较大差距 ^［ 8 ］。RCT在研究设计和实施中通过随机分组、分配隐匿、盲法、意向性分析等策略控制各种系统偏倚 ^［ 1 ］。其中，随机分组是最重要的措施，主要目的是使得干预措施以外的影响疾病预后的因素在组间均衡可比，历经一段时间随访，组间预后的差异是干预措施的净效果。因此，RCT是检验医学干预措施效果最严谨、科学的方式，是评价治疗策略的基石 ^［ 9 ］。1948年，英国医学杂志发表全球第1项RCT——链霉素治疗肺结核的临床试验的结果 ^［ 10 ］。1972年，循证医学之父Archibald Cochrane提出了RCT是临床决策最高级别证据的观点 ^［ 11 ］。2001年，美国纽约州立大学医学中心构建了循证医学证据等级金字塔，高质量RCT以及在高质量RCT基础上进行的系统综述和荟萃分析，是位于金字塔顶端的最可靠的循证医学证据 ^［ 12 ］，临床指南中最高级别证据——A级证据也多来源于此。然而，在中国、美国和欧洲国家当前心血管疾病临床指南中，A级证据仅占所有证据的22.1%、8.5%和14.2% ^{［ 13 , 14 ］}。

二、高质量RCT的关键问题

锚定有价值且可通过RCT回答的临床问题是开展高质量研究的关键起点。所研究疾病的流行情况、预后的好坏、治疗的难易往往决定了研究问题的重要性。从2022—2024年在5个主要综合医学期刊——新英格兰医学杂志、柳叶刀杂志、美国医学会杂志、英国医学杂志、自然医学和4个主要心血管期刊——循环杂志、美国心脏病学会杂志、欧洲心脏杂志和美国医学会杂志心脏病学发表的RCT研究来看，冠心病、心力衰竭、心房颤动（房颤）、血脂异常是目前心血管临床研究重点关注的疾病（图1 ）。主要探讨内容包括经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后抗栓策略、冠状动脉多支病变血运重建策略、冠状动脉血管内影像及生理学评估；射血分数保留心力衰竭用药策略、心力衰竭器械治疗；房颤抗凝药物选择、导管消融新技术和策略；降低血脂的小干扰RNA、瓣膜病介入治疗等重要临床问题。预后评价除了采用心血管事件等硬终点外，功能学表现和生活质量等替代终点也常纳入评价范畴，然而替代终点作为主要终点用于评估疗效的科学性还有待验证 ^［ 15 ］。

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明确研究问题后，科学的研究设计、严格的实施过程是完成高质量RCT、产出可靠临床证据的重要保障。当研究设计阶段缺乏背景数据支撑时，开展小样本试点研究可以帮助提供客观数据或用于摸索优化干预措施，有助于临床试验的顺利开展 ^［ 16 ］。在完成研究设计之后，保质保量的研究实施过程也至关重要。例如，2020年2月启动的1项瑞德西韦治疗COVID-19的RCT，计划纳入453例患者以保证研究假设有80%的统计效能，然而1个月后因无法再招募到符合条件的患者而提前终止，组间比较的统计推断结果为阴性。柳叶刀杂志同期评论认为，这项研究最终纳入237例患者，因样本量不足，假设检验的统计效能仅为58%，即使两组差异无统计学意义也无法做出干预无效的推论。因此，尽管前期已经投入大量成本，但该研究无法对临床产生指导价值 ^［ 17 ］。

临床试验是个复杂的系统工程，涉及研究者与合作方多方协作、伦理审批、方案注册、患者干预与管理、临床数据管理、统计分析等工作。如果研究问题缺乏对未来决策的预见性、管理实施过程拖沓，研究未能提供符合当下需求的临床证据，将是极大的资源浪费。越是大型的RCT越会面临巨大的挑战。比较导管消融和药物治疗改善房颤患者预后的CABANA研究，历经6年招募2204例患者，从患者入选至文章发表历时8年 ^［ 18 ］。由于研究时间跨度过长，导管消融技术不断发展，药物治疗组有27.5%的患者最终接受导管消融，而导管消融组有9.2%的患者未接受消融。由于受到较高的交叉率影响，最终未能证明导管消融在降低心血管疾病发病风险方面优于药物治疗。因此，如何提高研究效率是开展临床试验的重要挑战。

巧妙的研究设计是提高效率的方案之一。2024年5月，陈绍良团队在柳叶刀杂志同期发表IVUS-ACS和ULTIMATE-DAPT两项研究结果 ^{［ 19 , 20 ］}，这两项RCT在同一组患者人群中同时完成，得出2个可靠的结论：IVUS-ACS研究在3 505例急性冠脉综合征患者中证实，血管内超声指导下PCI术后1年靶血管失败事件显著低于血管造影组；ULTIMATE-DAPT研究采用优效性试验设计和非劣效性试验设计分别开展有效性和安全性评价，证实与替格瑞洛、阿司匹林联合用药相比，单用替格瑞洛1年显著降低出血风险，且未增加主要不良心脑血管事件风险。两项研究“时”半功倍，成本大大降低。积极采用优化高效的研究设计和实施方法，是高质量RCT的重要保障。

互联网与人工智能也将推动临床试验模式的转变。去中心化临床试验以互联网为依托，通过远程医疗来执行部分或全部试验相关活动，注重以患者为中心，是一种极具潜力的临床试验模式 ^［ 21 ］。在去中心化临床试验中，机构审查委员会的职能被弱化，传统RCT需要的研究团队（如研究协调员、研究助理和医护人员等）可以被部分或完全虚拟化，极大节约人力、物力成本，使研究开展更加便捷。在患者招募、事件裁定等方面，人工智能有潜力全面提升临床试验的效率 ^［ 22 ］。目前，多个国家发布了去中心化临床试验监管指南及技术指导原则等一系列文件 ^［ 23 ］，推动新型临床试验模式的健康发展。随着制度的规范，人工智能将作为支柱技术，带领未来医学进入整合自然病史、基因组学、图像数据、医学文献等多模态信息的新循证医学时代（图2 ） ^［ 24 ］。

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三、我国心血管RCT进入提速阶段

1. 探索阶段（20世纪90年代—2009年）：1988年，刘力生团队率先启动了国内心血管领域的第1项大规模、多中心高血压RCT——中国收缩期高血压临床试验Syst-China。该研究在世界卫生组织专家的建议下，与欧洲收缩期高血压临床试验同期开展。至1996年，该研究在国内共31个中心入选2 394例患者，中位随访3年。1997年，所有数据在比利时鲁汶大学完成终期分析。1998年Syst-China研究主要结果发表，证实在收缩压≥160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的老年人群中开展降压治疗可以显著改善心血管预后 ^［^25 ］。这项跨越了10年之久的研究，拉开了中国心血管RCT的序幕。在这一阶段，中国团队在5个主要综合医学期刊和4个主要心血管期刊发表的心血管临床试验研究结果仅5项（图3 ），并且许多高质量研究仍依赖于国际同道的协作和支持，但经过这一阶段的探索，我们逐步培养了自己的科研团队，为后续心血管RCT的独立开展积累了实战经验。

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2. 成长阶段（2010—2019年）：2012年8月至2013年6月不到1年之内，韩雅玲团队牵头BRIGHT研究，在中国82个中心招募了2 194例急性心肌梗死患者，证实在PCI术中及术后应用比伐芦定降低30 d内不良事件发生率的效果优于肝素及肝素联合替罗非班。该研究在2014年被评为“全球心脏介入领域6项最重要的研究之一” ^［^26 ］。针对比伐芦定的争议问题，2018年开展的BRIGHT-4研究证实急性ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后2~4 h的大剂量比伐卢定输注较肝素治疗显著降低30 d全因死亡和大出血的复合终点事件 ^［^27 ］。在此阶段，中国学者发表在5个主要综合医学期刊和4个主要心血管期刊的RCT研究数量是前1个十年的5倍，我国心血管RCT的质量和速度都取得了长足的进步（图3 ）。

3. 提速阶段（2020年—2024年8月）：经过30年临床研究经验的积累，我国学者近5年作为通信作者（包括共同通信作者）发表在5个主要综合医学期刊和4个主要心血管期刊的心血管RCT数量已分别达15项和20项（图3 ），高质量研究数量大幅增加。2022年1月—2024年8月，全球发表在5个主要综合医学期刊和4个主要心血管期刊的心血管RCT共302项，其中，美国研究团队牵头99项，英国32项，中国25项（图4 ）。虽与英美相比仍有差距，但我国高水平心血管临床研究已然跻身于世界前列。

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回顾发表在医学综合主刊的RCT，冠心病治疗方面，除了前面提到的韩雅玲团队和陈绍良团队的研究，还有赵强团队冠状动脉旁路移植术后抗栓策略的DACAB研究 ^［^{28 , 29 ］}、王建安团队血管内成像指导下PCI的FLAVOUR研究 ^［^30 ］、杨跃进团队中药治疗急性心肌梗死的CTS-AMI研究 ^［^31 ］。心脏外科方面郑哲团队的2项围术期治疗临床试验结果 ^［^{32 , 33 ］}。在高血压方面，孙英贤团队的CRHCP研究 ^［^{34 , 35 ］}、蔡军团队的STEP研究 ^［^36 ］、武阳丰团队的DECIDE-Salt研究 ^［^37 ］、李静团队的ESPIRIT研究 ^［^38 ］、郑昕团队的LIGHT研究 ^［^39 ］，成果丰硕。

四、协作创新助力我国心血管RCT提速

目前，我国开展RCT的氛围总体良好，心血管RCT发展迅速，但与欧美国家相比仍有差距，牵头的心血管国际多中心RCT数量也远低于欧美。近年来肿瘤领域是我国新药研发、创新转化的标杆，受益于中国肿瘤创新药物爆发性发展需求，中国主导的肿瘤临床试验在全球的占比从2016年的15.04%增长到2023年的35.47%，2023年就有4个中国抗肿瘤原研药在欧洲及美国获批 ^［^40 ］。肿瘤领域产业和医疗同行的杰出工作值得心血管同行借鉴，而心血管领域不仅要强化创新药、创新器械转化方面的工作，还需全心投入到应用人工智能等技术的研发，创新产品越多，高质量的RCT就越多。尽管开展高质量RCT并非易事，但机遇与挑战并存。我国各类心血管疾病患者基数庞大，具备快速招募临床试验受试者的优势，我国质量监察和项目管理的成本也远低于其他发达国家 ^［^41 ］。在经费支撑方面，国家重点研发计划等大型科研项目及部分省市的科研基金近几年已经开始支持研究者发起的RCT，学科水平领先的医疗机构也开始筹集基金专用于RCT。中华医学会心血管病学分会设立专项基金 ^［^42 ］，支持开展高质量RCT，企业也投入越来越多的资金支持研究者发起的研究。但现有渠道支持我国RCT的资金仍极其不足。

应对RCT经费严重不足、科研人才及临床医生科研意识不足这2个主要挑战，需要各方面的努力，是一项长期艰巨的战略性任务，而模式创新是可以迅速发挥作用、更为节约、更有效率的途径，尤其适合现阶段我国国情。未来5年，心血管疾病管理能力评估与提升项目将打造新型高效率教育培训平台，高血压、冠心病、房颤和心力衰竭等各专病中心设计全面的临床诊疗技术培训教程。一方面，通过线上查房会诊和远程手术指导全面清除高水平领先中心与全国上千家县级医院的技术沟通壁垒；另一方面，依照详尽实用的心血管各病种培训教程，设立高、中和初级3个级别的临床专病或专项技术操作的能力测评，可靠评价医生能力，并根据能力评估结果有针对性地提供培训服务，促进医生专科与专项技术能力的提升，大幅度提高培训效率，全面促进心血管诊疗质量提升。同时，节约出更多的人力和经费，用于支持开展RCT。

心血管疾病管理能力评估与提升项目将在原有临床能力提升的基础上搭建RCT能力建设与提升平台，组建心血管RCT协作组，探索协作组成员积分制等创新协作方式，促进低成本高质量RCT的积极开展。首先，心血管RCT协作组将以临床研究方法学培训为基本工作，在全国范围内大量培训有足够科研素养、科研意识的人才队伍；协作组还将团结心血管临床专家、方法学专家、统计学专家、合同研究组织，建立完善的临床试验启动阶段的专家审核机制、实施阶段的质量评价机制，帮助全国心血管临床团队发掘更多重要临床问题，通过开展高质量RCT，转化出更多高级别证据支撑指南修改；同时，建立广泛的协作网络推动优质临床研究资源统筹共享，通过RCT实施过程中新技术使用及培训大量医院兼职研究助手，进一步实现降本增效；创建以激励为主要导向的积分制度，以积分形式对成员参与协作组多中心RCT的工作量及质量进行量化，对于累积积分高的心血管团队提供更多参与高质量临床研究并获得高影响力研究成果产出的机会，形成协作组成员互相学习、互相激励、积极向上的环境氛围，将有创新设计能力的专家团队与病例资源丰富的专家团队有机结合，充分释放独立开展高质量RCT的潜力，从根本上克服对RCT望而却步的畏难意识。

随着RCT大规模实施，上百家学术中心和上千家市县级医学中心长期紧密合作，心血管领域将形成更高水平的尊重科学研究、向往科学研究的严谨治学、奋发向上的作风，形成高质量临床、高质量RCT和高质量人才培养的相互促进，进一步确立信心，必将对整个团队的综合素质水准向国际一流水平靠齐产生长期的积极影响，更早地达到最好的临床、最好的研究和最好的人才这一目标。

我国有丰富的临床和人力资源，具备开展高水平研究的显著成本优势和巨大潜力。目前主要问题有两个方面，一是选题设计和实施质量普遍存在不足，研究质量不高或达不到预期结果，导致资源浪费；二是获得充足的RCT经费极其困难，严重制约了我国RCT优势和潜力的发挥释放。解决RCT研究能力和经费不足需要多方面长期努力，探索RCT新型协作模式，克服望而却步这类常见的困难、坚定进行高质量RCT的信心，具有非常重要的现实意义。协作创新将积极促进我国开展RCT优势和潜力的发挥和释放，解决现阶段能力不足和经费不足的急迫需求，助力我国心血管RCT突破提速期的瓶颈。大力推进心血管RCT正当时。

编辑：徐天雨

审核：徐天雨

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