3 种止痛药混吃引发的悲剧
黄阿婆今年 75 岁，确诊 2 型糖尿病十余年了，口服二甲双胍、格列齐特和利格列汀血糖控制良好。没有高血压病史。今年年初检查肾功能发现轻度血肌酐升高（106 μmol/L），医生说暂时不需要治疗。
最近梅雨季节来临，黄阿婆的膝盖痛又犯了，先后口服塞来昔布、双氯芬酸、布洛芬后疼痛好转。但 3 天前，黄阿婆相继出现下肢无力、恶心和呕吐症状，老伴陪着她去家附近的卫生院就诊，查体发现双足轻度凹陷性水肿，血肌酐 622 μmol/L。
血红蛋白 113 g/L，白细胞 5.4×10^9/L，血小板 186×10^9/L；尿素氮 30.4 mmol/L，肌酐 663 μmol/L，尿酸 268 μmol/L；钠 135 mmol/L，钾 4.7 mmol/L；肌酸激酶（CK）12730 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）1344 U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）78 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）203 U/L。
尿液干化学检查：比重 1.020，蛋白（++++），葡萄糖（+），隐血（±）；尿镜检：红细胞 2 ~ 4 /HPF，白细胞 4 ~ 6 /HPF，颗粒管型 2 ~ 4 /HPF；尿培养阴性；24 h 尿蛋白定量 7.3 g。
肾脏彩超示肾脏大小正常，皮质和髓质分化增强，双侧单纯性肾囊肿。双侧肾皮质厚度> 1cm，无肾积水等病理表现。
肾活检示膜性肾小球肾炎 2/4 期，严重急性肾小管间质性肾炎，局灶性球形肾小球硬化症，血管增厚。间质纤维化和肾小管萎缩（IFTA）占比约 20%，无急性肾小管坏死的迹象（图 1 ）。免疫荧光示 IgG 沿肾小球基底膜呈颗粒状沉积（+）。
图 1 患者肾活检病理图像显示膜性肾小球肾炎 2/4 期，严重急性肾小管间质性肾炎，局灶性全局肾小球硬化，血管增厚，约 20% 间质纤维化和肾小管萎缩（IFTA）[1]
黄阿婆接受 2 周的血液透析，停用全部非甾体抗炎药。3 周后肾功能恢复良好；停止血液透析。2 个月后黄阿婆复查血肌酐 106 μmol/L，CK 和 LDH 均恢复正常。开始服用依那普利 5 mg/d 作为膜性肾病的基础治疗。
横纹肌溶解综合征（rhabdomyolysis, RM）是指横纹肌细胞受损后细胞膜的完整性改变，肌细胞内物质释放进入细胞外液和血循环中所引起的一系列临床综合征。RM 的诱发因素多种多样，大致分为三类 [2]：
创伤性或肌肉挤压，如挤压综合征或长期制动；
劳累性，过度劳累、体温过高或代谢性肌病；
非创伤非劳累性，包括药物和毒物、感染、电解质紊乱、遗传代谢异常、自身免疫性疾病等。
RM 的临床表现包括明显的肌肉症状（肌痛、乏力、肢体肿胀）和全身症状（发热、恶心呕吐、心慌、茶色尿等），但肌肉疼痛、肌力下降和尿色加深同时出现的比例不足 10% 。
实验室检查方面，横纹肌溶解的特征为血清肌酸激酶升高，可达正常值 10 倍以上，在发生肌肉损伤的 12 h 内升高，1 ~ 3 d 达峰值，肌肉损伤后的 3 ~ 5 d 下降。CK 值 > 1000 U/L 或超过正常上限 5 倍定义为轻度 RM ；肌红蛋白尿和 AKI 提示严重 RM。
AKI 是严重 RM 的潜在并发症，见于 33% 的 RM 患者，死亡率高达 20% ~ 50% 。合并 AKI 和未合并 AKI 患者的 CK 水平无显著差异。
非甾体抗炎药（NSAIDs）是常见的解热镇痛抗炎药。长期、大量使用 NSAIDs 会增加肾脏损伤风险，引起急性肾损伤、水电解质失衡、急性间质性肾炎以及急性肾乳头坏死等。NSAIDs 引起肾损伤的机制复杂，对于高龄、既往有肾脏基础疾病等高危人群，需要警惕 NSAIDs 导致的肾损伤风险。
表 2 NSAIDs 相关肾损伤机制及临床表现 [4, 5]
导致黄阿婆 AKI 的罪魁祸首
急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis, AIN）是以间质水肿和炎性细胞浸润为主要病理改变，临床以肾小管间质急性炎症为特征的疾病，较少累及肾小球和血管。
AIN 占急性肾损伤的 15%，根据病因，急性间质性肾炎可分为感染相关性、自身免疫性疾病、药物过敏性，其中药物是最常见的病因，约占 70% [6]。
药物诱导的 AIN（DI-AIN）发生机制可能是以 T 细胞为主的 4 型超敏反应和沉积在肾间质中的药物相关性免疫复合物介导的反应，与剂量无相关性，而且可以在无任何系统性过敏症候的情况下出现。
表 3 可引起间质性肾炎的药物整理 [7, 8]
除蛋白尿、少尿、血尿素氮和血肌酐升高等肾功能不全表现，DI-AIN 的典型表现为三联症（发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多），但多数患者就诊时缺乏三联症表现，而表现为乏力、食欲不振、关节痛、肌痛等。不同药物诱发的 AIN 患者的临床症状一定特异性，并且停药后症状会迅速改善。
表 4 不同药物诱发的 AIN 的临床表现 [7]
对于典型 DI-AIN 病例的诊断依据 [9]：（1）近期用药史；（2）药物过敏表现；（3）尿检异常；（4）肾小管及肾小球功能损害。一般认为有上述表现中的前 2 条，再加上后 2 条中任何 1 条，即可临床诊断本病。但非典型病例（尤其是由 NSAIDs 所致者）常无第 2 条，必要时需借助肾活检病理检查确诊。
DI-AIN 的治疗关键在于及早诊断，治疗原则是停用可疑药物或减少药物剂量。多数轻症病人给予对症支持治疗后即可自行恢复；停药后 1 ~ 3 天肾功能无恢复者，建议行肾活检协助诊断，活检提示肾间质弥漫炎症细胞浸润或有肉芽肿形成时，可用泼尼松 0.5 ~ 1 mg/（kg·d），治疗 2 ~ 4 周后逐渐减量，总疗程一般为 1 ~ 4 月；若激素使用 2 周后效果不明显，可考虑加用细胞毒药物，如环磷酰胺，注意用药后的毒副作用。对已经出现急性肾衰竭者，则应进行血液净化治疗。
并非所有 AIN 患者都有良好的预后，约 40% 的患者治疗后血肌酐水平仍高于正常上限。DI-AIN 中，间质纤维化程度是导致慢性肾功能损害发生的重要危险因素。一旦诊断明确，早期应用激素能够减少慢性肾损伤的发生。间质炎性细胞浸润演变为间质纤维化平均需要 7d，因此起病 7d 内及时进行诊断并积极治疗能够有效逆转炎性细胞纤维化的倾向 [10]。当肾脏接触药物的时间较长时，会出现不可逆的肾小管萎缩。慢性肾小球肾炎基础上合并 AIN 的肾功能改善率明显低于无基础肾脏疾病的患者。
NSAIDs 相关横纹肌溶解症是 NSAIDs 的罕见副作用，以双氯芬酸和布洛芬报道最多。
本例中黄阿婆的 CK 水平高达 12730 U/L，LDH 也明显升高，乍一看像是横纹肌溶解引起的 AKI。经过肾活检发现，NSAID 相关性间质性肾炎才是引起 AKI 的主要原因。
肾活检对于鉴别非典型 AKI 病例的病因具有重要价值，特别对于实验室检查结果不典型的患者，可避免误导诊断。
策划 | TAT
投稿 | huangwendi@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考文献（上下滑动查看）
[1] Oh HJ, Ku NS, Chung YE. MO347: When Aki is Not Due to Rhabdomyolysis: A Rare Case of Nsaid-Related Rhabdomyolysis. Nephrology Dialysis Transplantation. 2022;37(S3): i255–i270
[2] 徐姗姗,李荔,王家伟.对氨麻美敏和布洛芬联用致横纹肌溶解1例[J].药物流行病学杂志,2018,27(4):284-285.
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[4] 陈玉强,汪年松. NSAID相关急性肾损伤诊治进展[J].世界临床药物,2021,42(10):829-832.
[5] 蔡士铭,李月红.非甾体抗炎药相关肾损伤机制及研究进展[J].临床内科杂志,2019,36(3):151-153.
[6] 苏森森,许钟镐.药物性肾损伤常见类型及病理改变[J].临床内科杂志,2019,36(3):145-147.
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[10] 於佳炜,陈利明,刘红,等.慢性肾小球肾炎合并药物所致急性间质性肾炎一例[J].上海医学,2014,37(9):820-821,后插6.
