雷帕霉素靶蛋白复合物1（TORC1）通过磷酸化核糖体蛋白S6激酶（S6K）和elF4E结合蛋白1（4EBP1）等底物来促进蛋白质和脂质合成，从而促进细胞生长和增殖。TORC1还可通过磷酸化自噬起始的关键蛋白unc-51激酶1（ULK1/ATG1），使其锁定在溶酶体上来抑制自噬的起始。而TOR调节相关蛋白RAPTOR（regulatory-associated protein of TOR）是TORC1的关键组分，它一方面介导TORC1的溶酶体定位，另一方面与底物互作将底物招募到溶酶体被TOR磷酸化，决定细胞命运。因为RAPTOR在TORC1中的重要功能，近几十年来对RAPTOR开展了大量研究，但多集中在RAPTOR的翻译后修饰，而对 Raptor的转录调控机制知之甚少。Homeobox (HOX) 是调控哺乳动物胚胎发育的重要转录因子，可促进乳腺癌的发展，在果蝇中发现其可抑制自噬，但对HOX促进细胞增殖和抑制自噬的分子机制亦不清楚。全变态昆虫发育经历胚胎期、幼虫生长期、蛹期和成虫期。幼虫生长期主要受胰岛素和保幼激素调控，两种激素促进细胞生长和细胞增殖。而变态发育则受类固醇激素20-羟基蜕皮酮（20-hydroxyecdysone，20E，简称蜕皮激素）调控。已知20E通过其细胞膜受体GPCR和核受体转录复合体EcRB-USP促进自噬和凋亡基因表达，但对其分子机制并不完全清楚。近日，J Biol Chem杂志发表了题为：The steroid hormone 20-hydroxyecdysone inhibits RAPTOR expression by repressing Hox gene transcription to induce autophagy的文章。该研究以棉铃虫（Helicoverpa armigera）为模型来探究这些科学问题。发现RAPTOR在幼虫生长期的表皮、中肠和脂肪体组织中高表达，在变态期组织中表达水平下降，在脑中的表达水平相对均一。RAPTOR定位于取食期幼虫的中肠中，在变态期的幼虫中肠中分布显著减少，但在在成虫中肠仍有分布。整体免疫组化显示RAPTOR在幼虫期到蛹期的脑均中都有广泛分布。在取食期幼虫通过RNAi敲降Raptor，导致中肠和脂肪体组织细胞提前自噬，化小蛹；而在变态期敲降Raptor则抑制表皮、成虫脂肪体和大脑的发育及细胞增殖，说明RAPTOR的功能是抑制细胞自噬，促进细胞增殖。进一步研究发现，转录因子HOX通过与Raptor的启动子结合，促进Raptor的转录及细胞增殖，并抑制自噬相关基因Atg表达和自噬。而变态期升高的20E滴度则通过其核受体EcR结合在Hox基因的启动子上，抑制Hox基因转录，从而抑制Raptor转录，抑制细胞增殖，并引起细胞自噬。研究结果示意图：在昆虫变态发育中，20E 通过抑制 Hox 转录来抑制 Raptor 表达，从而抑制细胞增殖和促进细胞自噬。20E 通过其核受体 EcR 结合在Hox基因的启动子上，抑制 Hox 基因的转录（1）。HOX 蛋白促进 Raptor 的转录（2）。RAPTOR 通过 TORC1 促进细胞生长和增殖并抑制自噬（3）。
本文亮点：发现了HOX是促进Raptor转录的转录因子，EcR是Hox基因的抑制因子，揭示了类固醇激素20E通过其核受体EcR抑制Hox转录，进而抑制Raptor转录，诱导自噬的分子机制，为理解自噬的调控提供了新的知识，为昆虫变态发育的分子机制提供了新的证据，为害虫防治提供了新的靶标基因。原文链接：https://www.jbc.org/article/S0021-9258(24)02595-X/fulltext
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