侯金林教授：消除病毒性肝炎的“三大战役”与乙肝功能治愈的探索
健康
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2024-10-04 18:30
河南
长江之滨，黄鹤楼畔，由中国医药教育协会、人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室、华中科技大学同济医学院附属同济医院共同主办的“人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室2024年学术会议暨第六届中部肝病与感染学术会议（CCIFLDI 2024）成功举办。会上，南方医科大学南方医院侯金林教授作题为《走向乙肝功能治愈HBsAg轨迹及关键分水岭》的精彩报告。本刊特将内容整理成文，供读者参阅。
世界卫生组织（WHO）于2016年发布的《全球卫生部门病毒性肝炎战略》提出了“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标，即到2030年，病毒性肝炎的新发感染率要减少90%，病死率减少65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%。侯金林教授作为时任亚太地区肝病学会主席，在WHO代表的主持下，于2016年在巴塞罗那欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上签署了消除病毒性肝炎联合声明。为积极响应全球战略，2017年，我国出台了《中国病毒性肝炎防治规划》；2022年，国务院办公厅印发的《“十四五”国民健康规划》指出要“全面实施病毒性肝炎防治措施”。侯金林教授指出了消除病毒性肝炎面临的挑战——降“两率”，即感染率和死亡率。可喜的是，广东省通过减少母婴传播在降低新发感染率方面取得了决定性胜利，每年减少19.4万乙肝新生儿，提前超预期实现WHO 2030消除肝炎目标提到的“新发感染率要减少90%”。降低病死率就要提高诊断率和治疗率。然而，我国2022年病毒性肝炎诊断率仅为24%，治疗率仅为15%，与WHO 2030消除肝炎目标相去甚远。侯金林教授介绍道，广东省在消除病毒性肝炎方面开展了一系列行动。2016年，广东省制定广东省乙型病毒性肝炎防治规划；2018年，组建广东省肝脏疾病研究所，同年开展了农村地区乙肝早防早治十点工作；2020年，《健康广东行动（2019—2030）》提出加强病毒性肝炎综合防治；2021年，制定广东省消除丙型肝炎公共危害行动实施方案；2022年，广东省将乙肝、丙肝防治纳入“十四五”卫生健康事业发展规划；2023年，广东省委、省政府《关于推进卫生健康高质量发展的意见》将乙肝、丙肝等重大传染疾病防控作为重点工作，同年，《广东省“民生十大工程”五年行动计划》将推动实施全省病毒性肝炎防治计划列为民生工程的重点任务之一；2024年，广东省计划在2024年全面实施病毒性肝炎早防早治行动。想要消除病毒性肝炎，需打赢“三大战役”（BBC），即Block阻击战：母婴传播；Block阻击战：肝病进展；Cure消灭战：临床治愈。南方医科大学南方医院的侯金林教授团队于2015年启动了“乙肝母婴零传播工程”（简称小贝壳项目）。小贝壳项目经过10年实践，在全国31个省市自治区的178家医院和160家社区服务中心实施，培训了1500多名医生，并收获了40 000余例乙肝母婴阻断成功案例。小贝壳项目已经开展到第三阶段，数据显示，HBV母婴传播率从第一阶段的0.9%显著下降至第三阶段的0.2%。小贝壳项目成果作为Nature Medicine封面文章发表，其方案、数据、路径成为WHO消除母婴传播最佳实践。乙肝病毒通过母婴传播感染子代，有可能逐步发展为慢性HBV感染、慢性乙型肝炎、肝硬化，并最终可能导致肝癌。侯金林教授指出，早防早筛早诊早治是预防肝癌的最重要抓手。寻求乙肝治愈需要新的策略。侯金林教授和三位专家曾在Nature Reviews Drug Discovery发表文章指出，热情、智慧和资源正在从治疗CHC转向CHB；工业界和学术界对治疗慢性HBV感染的强烈关注；此外，2030年国内医疗保健创新鼓励生物技术投资，包括新作用机制（MOA）的发现和开发；同时，中国国家药监局/CDE正在进行的监管改革有利于创新药的开发。
现有乙肝治疗可有效控制疾病进展，但临床治愈率仍处于较低水平，目前寄希望革命性小核酸新药。侯金林教授介绍了南方医院近三年来在乙型肝炎病毒（HBV）治愈疗法领域开展的30余项临床试验进展，这些研究聚焦于两大方向：抗病毒药物与免疫调节策略。目前部分项目已进入Ⅱ期临床试验阶段。Piranga研究主要评估了不同治疗组在24周后HBsAg清除率。该研究纳入了CHB感染≥6个月、核苷（酸）类似物（NUC）单药治疗≥12个月、HBV DNA低于检测下限、ALT正常且非肝硬化的患者。侯金林教授介绍了基线HBsAg＜1000 IU/mL的受试者不同药物治疗方案对其HBsAg清除率的影响（图1）。结果显示，（1）HBsAg清除率：在治疗结束（EOT）时和主要终点，Xalnesiran联合Peg-IFN-α和NUC的治疗方案的HBsAg清除率最高。其他组合如Xalnesiran联合ruzotolimod和NUC也表现出较高的清除率。（2）HBsAg血清转换率：治疗24周后，Xalnesiran联合Peg-IFN-α和NUC的血清转换率最高。这进一步证明了Xalnesiran在乙型肝炎治疗中的有效性。![]()
图1. 使用Xalnesiran和免疫调节剂（Peg-IFN-α或ruzotolimod）的最高HBsAg清除率
（源自讲者幻灯）
针对基线HBsAg＜1000 IU/mL的受试者，不同药物组合在EOT及主要终点时的HBsAg清除率（图2）。结果显示，（1）最高清除率组合：Xalnesiran 200mg联合NUC和Peg IFN-α在EOT时HBsAg清除率为60%，停药随访24周（主要终点）仍达到47%的，显著优于其他组合。（2）其他有效组合：Xalnesiran 200 mg与ruzotolimod及NUC联用，在EOT和主要终点时分别实现了35%和24%的清除率；而Xalnesiran 100 mg与NUC联用效果较弱，均为14%。![]()
图2. 不同治疗组在EOT及主要终点时HBsAg的丢失率
（源自讲者幻灯）
侯金林教授还介绍了目前正在进行的Bepirovirsen Ⅲ期临床试验（B-Well研究）。研究者根据（1）HBsAg≥100&≤1000 IU/mL，（2）HBsAg＞1000&≤3000 IU/mL对受试者进行分层。主要终点为基线HBsAg≤3000 IU/mL患者达到功能性治愈的比例，关键次要结果为基线HBsAg≤1000 IU/mL患者达到功能性治愈的比例。所有受试者在研究期间继续接受NUC治疗，但根据治疗反应，部分患者可能符合停药条件并停用NUC，以评估Bepirovirsen的单独疗效及持续应答情况。侯金林教授着重介绍了他与南方医院樊蓉教授、吉林大学第一医院牛俊奇教授等学者发表于Gut的研究。该研究共有6792例CHB受试者在入组前41.3个月开始抗病毒治疗，入组时中位qHBsAg为2.9 log10 IU/mL。训练集和验证集中分别有2835和3957例受试者（图3）。![]()
图3. 受试者基线临床特征
（源自讲者幻灯）
中位随访65.6个月，共173名患者实现了HBsAg转阴。训练集和验证集中，5年HBsAg转阴累积发生率分别为1.5%和3.1%（图4）。![]()
图4. 5年HBsAg转阴累积发生率
（源自讲者幻灯）
HBsAg转阴患者中，qHBsAg始终处于较低水平，后持续下降。长期抗病毒治疗后，qHBsAg＜100 IU/mL的人群占比逐渐升高（从14.1%升至21.5%），而高于1000 IU/mL的患者比例则明显减少（从41.4%降至29.9%）（图5）。![]()
图5. qHBsAg的动态变化
（源自讲者幻灯）
研究者开发并验证了在随访期间整合每位患者所有qHBsAg值的预测模型——GOLDEN模型。在训练集和验证集中，GOLDEN模型的AUC分别为0.981（95% CI：0.974~0.987）和0.979（95% CI：0.974~0.983），显著优于单一qHBsAg测量。数据显示，GOLDEN模型可有效识别易发生乙肝临床治愈的患者，其5年HBsAg转阴累积发生率为17.0%~29.1%。在不同的基线qHBsAg分层中，GOLDEN模型仍可有效识别出易发生乙肝临床治愈的患者（图6）。![]()
图6. GOLDEN模型具有稳定的区分能力
（源自讲者幻灯）
通过精确设定患者HBsAg（乙肝表面抗原）的测量间隔与次数，旨在验证并优化GOLDEN模型的预测效能，确保其在实际应用中的准确性和可靠性。
利用GOLDEN模型识别出高概率治愈乙肝的患者群体，以此作为新药试验的入选标准，探索模型在提高新药临床试验乙肝临床治愈率方面的潜力。
强调加强纵向数据的整合，以此为基础进一步完善预测模型的算法，提升模型对未来病情发展的预测能力。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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