韩英教授：难治性原发性胆汁性胆管炎的早诊及干预策略

PBC是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病，多见于中老年女性，其特征是进行性肝内小胆管损伤和抗线粒体抗体（AMA）升高。该病的发病机制包括对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基（PDC-E2）的耐受性丧失和胆道上皮细胞（BEC）的自身免疫性损伤，引起的免疫反应又会进一步导致线粒体PDC-E2免疫耐受丧失和肝内小胆管损伤。

PBC的诊断需依据生物化学、免疫学、影像学及组织学检查进行综合评估。满足以下3条标准中的2条即可诊断：（1）存在胆汁淤积的生物化学证据（主要是ALP和GGT升高），且影像学检查排除了肝外或肝内大胆管梗阻；（2）AMAs/AMA-M2阳性，或其他PBC特异性自身抗体（抗gp210抗体、抗sp100抗体）阳性；（3）组织学上有非化脓性破坏性胆管炎和小胆管破坏的证据。

熊去氧胆酸（UDCA）是治疗PBC唯一的一线药物，可改善患者生化学指标、延缓疾病进程，并延长无肝移植生存期。但既往研究显示，有30%~40%患者对UDCA治疗应答不佳。另有研究显示，对UDCA应答不佳的PBC患者预后更差，进展期PBC患者10年病死率高达91％，15年病死率可高达100%。

PBC患者应足量长期用药，每天每千克体重13~15 mgUDCA治疗。若患者在规范诊治的情况下按不同的应答标准判断为疗效欠佳，这些患者则被认为是真正难治性PBC患者。

韩英教授指出，诊治不规范也会导致PBC患者治疗应答不佳。导致患者对UDCA治疗应答不佳的原因包括UDCA剂量不足、患者依从性差、合并用药、环境因素及患者饮食习惯等；合并其他慢性肝病，如病毒性肝炎、代谢性相关肝病、自身免疫性肝炎/原发性硬化性胆管炎、药物性肝损伤等也可能导致PBC患者应答不佳。

评估PBC对UDCA治疗的应答至关重要。因为应答不佳患者的疾病进展较快，判断应答情况后可以及时启动二线治疗，阻止疾病进展，减少肝硬化失代偿事件的发生，推迟肝移植时间。国际上不同的指南共识标准对PBC的治疗应答评估略有差异，具体评价标准如下图。

图1. 国际指南共识对PBC的应答评估标准

（源自讲者幻灯）

韩英教授团队从2004年至2021年，用将近20年的时间开展了一项长期研究。该研究将569例患者随机分为训练组（n=397）和验证组（n=172），中位随访时间53个月。研究评估了在UDCA治疗开始后1、3、6、12个月时，总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）和天门冬氨酸转移酶（AST）不同阈值组合预测结果的效率。利用已发表的标准和提出的新标准对无不良预后生存率进行比较。终点定义为不良结局，包括肝脏相关死亡、肝移植和肝硬化并发症。UDCA治疗1个月后，生化指标显著改善，随后趋于稳定（图2）。

韩英教授团队基于该随访结果，制定了“西安标准”，即UDCA治疗1个月后评价应答的新标准(ALP≤2.5×ULN，AST≤2×ULN，TBIL≤1×ULN)。以“西安标准”定义的UDCA应答者5年无不良结局生存率为97%，显著高于无应答者（64%）（图3）。“西安标准”能够准确区分快速进展人群，使患者能更早期地接受二线治疗。

对UDCA应答反应不佳的PBC患者，应早期启动二线药物治疗。目前PBC二线药物可分为FXR激动剂和PPARs激动剂两类。

OCA是FXR激动剂，通过调节胆汁酸合成调节代谢、炎症和纤维化。一项双盲Ⅲ期临床试验结果显示，OCA可以显著降低对UDCA不耐受或应答不佳PBC患者的生化指标。另一项Ⅲ期开放研究也显示出相似的结论：OCA 可以显著降低对 UDCA不耐受或应答不佳PBC患者的ALP、总胆红素、直接胆红素以及GLOBE和UK-PBC评分。另有一项Ⅲ期临床试验结果显示，OCA治疗3年后，PBC患者的肝纤维化分期、细胆管反应、胆管缺失等病理改变获得改善或保持稳定。

部分PBC患者会出现明显的症状，主要为瘙痒和乏力，其发生率分别为77%和33%。由于OCA可导致严重的肝脏失代偿事件，因此不建议将OCA用于失代偿期肝硬化患者。FDA也警告OCA禁用于中重度肝功能异常（Child-Pugh B和C）患者。

贝特类药物是PPARs激动剂，通过促进脂质代谢、抑制胆汁酸合成达到抗炎、抗纤维化的作用。

一项多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期试验结果显示，UDCA联合苯扎贝特可改善对UDCA生化应答不佳患者的生化指标和肝脏硬度。一项大型回顾性队列研究结果显示，苯扎贝特可显著降低对UDCA生化应答不佳PBC患者的全因和肝脏相关病死率或肝移植需求。此外，苯扎贝特还有助于缓解PBC患者的瘙痒症状。

2022年《欧洲肝病学会硬化性胆管炎临床实践指南》建议可以使用苯扎贝特对硬化性胆管炎中重度瘙痒进行治疗。

韩英教授介绍了其团队的几项研究工作。一项回顾性队列研究表明，UDCA联合非诺贝特治疗对UDCA生化应答欠佳的PBC患者，有助于改善PBC远期预后和肝脏病理损伤。一项随机对照临床研究探讨了非诺贝特联合UDCA初始治疗PBC的有效性。结果显示，非诺贝特联合UDCA治疗明显提高生化应答率（81.4% vs. 64.3%），且未增加不良事件发生率。

另一项非诺贝特联合UDCA治疗肝硬化患者的研究显示，非诺贝特可以进一步改善UDCA应答不佳肝硬化患者的ALP和血脂水平，降低UK-PBC评分，且治疗期间转氨酶、胆红素、肾功能指标维持稳定。一项荟萃分析研究显示，非诺贝特联合UDCA明显增加ALP的复常率，且并未增加肝脏组织的恶化。

2021年，中国首部《原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南》首次推荐对 UDCA应答不佳的患者,也可联合苯扎贝特（400 mg/天）或非诺贝特（一般常用剂量为200 mg/天）治疗。不推荐肝硬化失代偿期患者使用贝特类药物。此外,使用贝特类药物时，需注意监测提示药物性肝损伤的指标（尤其是胆红素变化），以及其他相关副作用。

Elafibranor作为一种新型PPARα/δ双重激动剂，已经进入临床试验阶段。在Ⅲ期多中心双盲随机对照临床试验中，与对照组相比，Elafibranor治疗可明显改善胆汁淤积相关指标、改善瘙痒症状。

Seladelpar是PPARδ的强效选择性激动剂。在Ⅲ期双盲随机对照临床试验中，与对照组相比，Seladelpar治疗生化应答率、ALP复常率明显高于安慰剂对照组，且可明显改善瘙痒症状。

间充质干细胞（MSC）可通过抑制免疫反应、抗肝纤维化、促进肝细胞分化三种机制治疗难治性PBC。一项骨髓来源MSC单臂临床试验（n=10）结果显示，骨髓来源MSC治疗难治性PBC安全，可降低患者ALT、AST、ALP、GGT水平。

一项回顾性队列研究纳入2008年1月至2021年12月期间住院的PBC患者，并将患者分为模型队列和验证队列。研究的主要终点是肝硬化失代偿期并发症、肝移植或死亡事件的发生。

结果显示，基线总胆固醇（TC）水平是PBC患者临床预后不佳的高危因素。在模型队列和验证队列中，基线TC水平均与PBC终点事件的发生风险呈正相关。调整基线TC后，Globe评分和ALP1.67标准（UDCA治疗12月后ALP水平＜1.67×ULN为治疗应答）对PBC长期预后的预测能力明显提高。

在模型队列和验证队列中，基线TC预测PBC终点事件发生的能力在3年、5年和10年均保持稳定。TC预测PBC终点事件发生的能力与Globe评分具有可比性。

以基线TC 5.2 mmol/L、Globe score 0.3分别为界值，进一步提高了PBC终点事件发生的风险分层。高风险组（TC≥5.2 mmol/L且Globe≥0.3）的患者预后最差，低风险组（TC＜5.2 mmol/L且Globe＜0.3）的患者预后最好。

与健康对照组相比，PBC患者（尤其是高风险组）在脂质代谢方面存在显著差异。高风险PBC患者中存在66种显著差异的脂质代谢物。差异脂质主要参与甘油磷脂代谢和鞘酯代谢通路，且这些差异脂质在高风险人群中的基线水平均高于低风险人群，并与胆汁淤积正相关。

PBC患者中存在高胆固醇血症的情况，并且这类患者的UDCA应答率低，预后也相对较差，还表现出特征性的脂代谢异常。

FibroScan对PBC纤维化的诊断、预后具有很高的价值。Baveno Ⅶ会议共识提出无论慢性肝病的病因，均可采用肝脏弹性检测TE值（10-15-20-25 kPa），5 kPa分法代表逐渐升高的失代偿事件和肝病相关死亡相对风险（证据等级 B.1）。Baveno Ⅶ会议共识将临床肝脏硬度（CSDL）显著降低定义为LSM至少降低20%且降至20kPa以下，或降低至10kPa以下；CSDL显著升高则定义为LSM至少进展20%或进展至15kPa（基线LSM≥10kPa）。

一项回顾性分析将672例患者按基线LSM取阈值10 kPa和15 kPa将PBC患者分为低中高风险。在6个月、12个月或24个月弹性成像试验评估中，LSM显著降低与主要终点的风险显著降低相关（均P＜0.05）；LSM显著增加与主要终点的风险显著增加相关（P＜0.05）。所以LSM可以用于监测PBC患者的疾病进展和预测长期预后。

不典型PBC主要分为AMA阴性PBC和单纯AMA阳性PBC两大类。AMA阴性PBC在国际上占PBC患者的5%~10%，而在我国据报道可达15%。

AMA阴性PBC的预后明显差于AMA阳性患者，肝硬化比例也显著高于AMA阳性患者。对于单纯AMA阳性，胆汁淤积的酶学指标（ALP、GGT）正常，可以参考年龄大于42岁，IgM＞0.773ULN，诊断为PBC。这类患者在长期随访中，仍有部分患者最终被确诊为PBC，因此需要对这类患者进行长期随访。

IgM水平可预测UDCA联合苯扎贝特治疗PBC的预后。应答者IgM水平下降明显，而IgM＞240 mg/dL的患者在治疗12月和24月的生存率均明显低于IgM≤240 mg/dL的患者。IgM是单纯AMA阳性患者PBC诊断的风险因素，IgM和年龄也是诊断不典型PBC的重要指标。IgM还可能作为单纯AMA阳性PBC患者经UDCA治疗后预后的预测因素。UDCA治疗后GGT和IgM水平明显下降，但IgM水平较高的患者，虽然生化指标好转，但病理上仍有进展趋势。

基于此，韩英教授提出了PBC的治疗路径。主要根据患者是否瘙痒、是否肝硬化以及生化应答情况来选择是否加OCA/贝特类药物或进行其他治疗（图4）。

诊断明确的PBC患者需足量长期治疗，随体重变化调整剂量。“西安标准”在使用 UDCA治疗1个月后可有效判断应答情况及时启动二线治疗。无瘙痒无肝硬化难治PBC可联合OCA或贝特类药物治疗。PBC可以早期联合贝特类药物治疗。肝脏无创检查可以有效判断PBC患者的治疗疗效。AMA阳性ALP正常患者可参考IgM＞0.773×ULN和年龄＞42岁标准诊断。不典型PBC结合IgM水平及肝脏病理尽早确定诊断。