Adv Sci丨杨铁林团队发现非编码变异通过转录因子RUNX2相分离重塑染色质环影响骨质疏松发病新机制

学术 2024-12-27 14:30 四川

骨质疏松症是绝经后女性和老年人群中不可避免的一种复杂退行性骨骼疾病，具有高遗传性。全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）发现了许多与骨质疏松症相关的易感SNP（Single nucleotide polymorphism，单核苷酸多态性），推动了潜在药物靶点的发现。然而，这些SNP大部分位于非编码区，靶基因未明，具体的遗传机制尚不清楚，为临床应用带来了挑战。

近日，西安交通大学生命科学与技术学院杨铁林教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为RUNX2 Phase Separation Mediates Long-Range Regulation Between Osteoporosis-Susceptibility Variant and XCR1 to Promote Osteoblast Differentiation的研究论文，该研究揭示了一种非编码变异通过转录因子RUNX2相分离重塑染色质环影响骨质疏松发病的新机制。

该团队通过GWAS鉴定了一个骨质疏松非编码易感SNP rs4683184。同时，发现该SNP具有增强子活性，与GPCR家族的重要成员XCR1（X-C motif chemokine receptor 1）基因的表达相关。SNP rs4683184-A对XCR1启动子活性的增强作用更为明显，且XCR1能够促进成骨分化，发现该SNP可通过形成染色质环远程调控XCR1的表达影响成骨分化。

进一步研究发现，转录因子RUNX2与rs4683184-A的结合能力更强，该SNP可通过招募转录因子RUNX2远程调控XCR1的表达。并且，RUNX2具有内在无序区域（IDR）能够在成骨细胞中发生相分离。SNP rs4683184、XCR1的启动子、XCR1新生的RNA均位于RUNX2相分离凝聚体中。其相分离被干扰后，XCR1的表达以及rs4683184-A对XCR1启动子活性的增强作用降低。研究表明RUNX2-IDR的相分离在介导非编码SNP rs4683184与XCR1的远程转录调控中发挥重要作用。此外，该团队构建了骨质疏松小鼠模型，发现Xcr1过表达的骨靶向rAAV治疗可促进骨质疏松小鼠的骨形成并改善骨密度，提示XCR1可能是骨质疏松症新易感基因。

该研究首次将非编码SNP与相分离联系起来，为解析复杂疾病易感性的三维染色质调控机制提供了新的视角，并为骨质疏松防治提供了潜在药物靶点。

西安交通大学生命学院杨铁林教授和郭燕教授为论文的共同通讯作者，西安交通大学助理教授张琰、博士生李昕昊和彭湃为该论文共同第一作者。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202413561

制版人：十一

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