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1、温故知新｜辅助生殖技术助孕后单胎妊娠早期流产的相关因素分析
辅助生育技术(assisted reproductive technology,ART) 已在全世界广泛应用,为许多不孕不育者带来福音。30多年来,ART从体外受 精胚胎移植 (in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET),发 展 到 单 精 子 胞 浆 内 注 射 (intracytoplasmic sperm injection,ICSI)、胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD)及 卵浆置换术,现已有超过百万的 ART 儿童。因为IVF时对细胞的操作和ICSI中对细胞的挑选和处理,以及使用基因异常的 不育男性精子易对 ART子代健康造成影响,国外已建立了规范的 ART子代监测体系,而国内较少。这需要成立统一 的权威监管机构,建立可靠的数据库资源,定期开展大型的流行病学研究,对 ART 儿童进行中长期随访,方可使我国的辅助生育事业迈上新台阶[1]。为评价 ART 的安全性,需要对 ART儿童的健康和发育情况进行长期随访。现就国内外 ART儿童发育与健康问题进行综述。
一项研究调查了6879例IVF单胎婴儿,发现先天畸形率为2.8 %,与对照组无差异[2]。Ericson和 Källén [3]研究了9111例IVF 婴儿,畸形率为 5.7 %,比对照组 (1.9%, 32121/1690577)高,但将出生年份、母亲孕龄、胎次及不孕年限配对后,两者差异消失;而不孕≥4 年者发生胎儿先天畸形的危险性增高。说明 ART 本身不是畸形率增加的因 素,而孕母不孕的因素可能存在致畸危险。
Bergh等[4]研究发现4224例IVF婴儿的先天畸形率为 5.4 %,比对照组增高。但该组多胎率、早产率、低出生体重率均明显高于对照组,神经管畸形及食道闭锁的发生率也高 于对照组,说明多胎、早产及低出生体重也与畸形率有关。Wang等[5]对澳大利亚18429例辅助生育的病例研究发现 早产、低出生体重的发生率与父母不育不孕的原因及是否多胎有关。
在生后的生长发育中,Koivurova等[6]对 芬 兰 306 例 1~3岁IVF幼儿与618例自然受孕幼儿进行对照研究,将 两组性别、出生年月、居住地、母亲产次、生育年龄及经济地位等配对后发现,IVF幼儿的出生体重和身高明显小于自然 受孕组,尽管生后第1年身高增长有追赶趋势,但到3岁时仍不及自然受孕组。但也有研究认为IVF和自然受孕儿的体重、身高和头围并无差异[7-9]。
Ericson等[10]研究9056例 ART 儿童,发现IVF儿童在 6岁前因哮喘或感染的住院率比自然受孕的儿童高,入院的风险随母亲不孕的时间长度而增加。这可能与 ART 父母对子女生病更关注,更积极寻求医疗帮助,而导致人为的高就诊率有关。Koivurova等[6]发现较多的IVF儿童3岁前被诊断有多种疾病,呼吸系统疾病和腹泻的发病率高,但随访的最大年龄只有2岁,尚无法推广到广泛的人群中 IVF的双胎比单胎住院风险及住院天数均高,但没有与自然受孕的双胎比较的结果[11]。
ICSI儿童比自然受孕儿童更常接受物理疗法和言语治疗,但在心理治疗的需要方面没有差别[7]。Strömberg等[12] 发现在14岁之内的儿童中,IVF儿童比普通人群患严重眼疾的要多,而多数研究证实 ART 儿童的视力和听力损害并未增加[7-8,11]。
但也有许多研究认为 ART和自然受孕儿童在5岁内患慢性疾病的比例没有区别[7-8,11,13]。
有研究显示5岁以内的IVF和ICSI的儿童外科手术率增加[9],原因为一些轻微的疾病(如鼓膜穿孔等)。Pinborg 等[11]发现2~7岁的IVF和自然受孕儿童在外科手术率上并无区别,但双胎比单胎的外科手术 率显著升高。Silver 等[14]研究表明,IVF组尿道下裂的发生率是对照组的5倍 (1.5 %和0.3 %),可能与母亲孕期用黄体酮或与引起父母亲不育不孕的内分泌异常有关。欧洲多中心的前瞻性研究发现ICSI的儿童除包皮环切术外的泌尿外科手术比自然受孕儿童高。因此外科干预率的增加与 ART 本身是有一 定联系的。
3项大的队列研究认为 IVF 儿童脑瘫风险率增高 1.7~2.8倍,而因癫痫住院的风险高1.5倍[10,15]。这可能与双胎及早产低出生体重的发生率高有关,低出生体重或早 产及男性是发生神经系统后遗症的独立危险因系。
Bowen等[13]发现与84例IVF婴儿和82例自然受孕的13个月的儿童相比,89例ICSI婴儿贝利量表精神发育指数 显著降低。单胎和双胎分别分析时,区别仍然显著。在13 个月时,有15%的ICSI儿童精神发育轻度延迟,1%严重延迟。然而,这个研究样本量小,包含了早产、多胎和冻胚胎, 也未考虑父母亲的教育程度,这些都可能影响结果的可靠性。Papaligoura等[15]提出,IVF 婴儿的心理发育指数在正常值范围,与自然受孕的子代没有显著差异。Sutcliffe等[16] 前瞻性研究了17月龄的208例ICSI和211例单胎自然受孕儿童,在精神运动发育及神经发育方面ICSI和自然受孕儿童并无差异。Ponjaert-Kristoffersen等[17]研究了欧 洲 5 国 ART子代的语言能力、执行能力及总体智能情况(ICSI 511例、IVF424例、正常受孕488例),结果3组差异无统计 学意义。Place和 Englert [8]研究发现在0~5岁的儿童中, IVF和ICSI儿童要比自然受孕儿童平均智商低,但平衡了父 母的教育程度后差异消失。
关于 ART的儿童期癌症的随访研究比较有限,且样本量较少(理想样本量最少为10000例[18]),无法得出有效结论。Moll等[19]发现视网膜母细胞瘤的发生率在IVF儿童中增加。成神经母细胞瘤[20]和白血病[21]在应用治疗不孕症药物妇女的子代中有增加的危险。成神经母细胞瘤的流行病学亦提示产前应用药物可能是重要病因。因此,目前尚无证据说明 ART儿童的癌症风险升高。
综上所述,目前国内外研究认为 ART 儿童是健康的, 而且发育与自然受孕者相似。在一般健康、生长、精神和心 理发育方面,辅助生育与自然受孕的儿童并没有区别。
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