在当今社会，烟草依然是全球公共健康的重大挑战之一。尽管各国政府采取了多种政策来遏制烟草使用，然而这一问题在弱势群体中尤为严重，对健康造成了深重的负担。
慢性烟雾暴露会诱发多种疾病，也是肺癌和心血管疾病的主要诱因。美国大约有3000万名吸烟者，每年因烟草烟雾而导致50万例早逝。此外，二手烟对非吸烟者，尤其是儿童，构成了重大健康威胁。尽管吸烟者认识到这些危害并努力戒烟，但戒烟过程常因戒断症状和心理压力而极为艰难。
卡瓦在南太平洋岛屿上被广泛使用，以其减轻压力和改善睡眠的效果而受到欢迎。传统卡瓦由卡瓦胡椒（Piper methysticum）的根部制成，曾用于治疗轻度焦虑。市场上的卡瓦产品种类繁多，成分差异显著。世界卫生组织认为传统卡瓦在适当使用下是安全的，但低质量卡瓦中的黄酮卡因A和B与肝毒性风险相关。为降低这些风险，研究人员开发了不含有害成分的AB-free卡瓦配方，显示出良好的安全性。
根据癌症发病率与南太平洋岛民食用卡瓦胡椒估计量之间的负相关关系，研究人员推测，卡瓦胡椒或可降低人类患癌症的风险。近日，美国佛罗里达大学Chengguo Xing研究团队在ACS Pharmacology & Translational Science发表了题为Flavokavains A-and B-Free Kava Enhances Resilience against the Adverse Health Effects of Tobacco Smoke in Mice的研究论文。
研究表明，AB-free卡瓦不仅能降低烟草致癌物引发的肺肿瘤风险，还能减轻烟草依赖和使用。本研究首次揭示了AB-free卡瓦在广泛中和烟草烟雾引发的转录扰动方面的作用，为其在减少烟草烟雾相关健康危害中的应用提供了科学依据。
本研究系统评估了烟草烟雾（TS）对小鼠生理和生化影响，以及AB-free卡瓦对这些影响的潜在保护作用，为未来戒烟和减轻烟草相关危害提供了重要理论依据。
在TS暴露实验中，小鼠经历了为期2至4周的TS暴露，具体为每天2小时、每周5天。测量结果显示，TS的颗粒物浓度为131 ± 35 mg/m³，二氧化碳（CO）水平为644 ± 111 ppm。1小时后，小鼠血液中的可可因浓度为1.99 ± 0.83 μM，这一水平与重度吸烟者相似，支持了该前临床研究的生理相关性。但需进一步开展更全面的物质代谢分析，以克服物种间代谢差异的影响。
在AB-free卡瓦饮食成分的分析中，研究团队采用改良的高效液相色谱（HPLC）方法，确认了六种主要卡瓦内酯在饮食中的存在，这六种成分占据了饮食总成分的95%以上，总含量为725 ± 9 μg/g，接近设计初始剂量750 μg/g。这些卡瓦内酯包括：methysticin（28.0 ± 0.2 μg/g）、dihydromethysticin（84 ± 1 μg/g）、kavain（285 ± 4 μg/g）、dihydrokavain（251 ± 3 μg/g）、yangonin（24.1 ± 0.2 μg/g）和desmethoxyyangonin（52.9 ± 0.7 μg/g）。
根据小鼠每日摄入2克食物的估算，研究结果显示，实验小鼠每日摄入的卡瓦内酯量约相当于75公斤体重的人类每日摄入360 mg，这一剂量略高于推荐的膳食补充剂量（300 mg），但仍低于传统卡瓦使用者的日常摄入量（750-8000 mg）。
在安全性评估方面，研究发现TS暴露显著抑制小鼠的体重增长，与现有文献一致。此外，AB-free卡瓦的补充未能显著恢复因TS引起的体重下降。生化分析显示，实验组和对照组在血清中包括碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）等指标上没有明显差异，表明AB-free卡瓦在现有实验方案下具有良好的安全性。
通过RNA测序分析，研究团队评估了不同组之间的转录组质量，结果显示不同组别未出现明显聚类，提示TS和AB-free卡瓦对小鼠肺组织的转录扰动较轻。尽管未观察到显著的全局转录组分离，但进一步分析表明，TS诱导了肺组织中1100个基因和肝脏中999个基因的显著变化。这些基因的信号通路分析显示，AB-free卡瓦在TS暴露后能够有效中和其引起的转录扰动，提示其在应对TS带来的生理损伤中具有潜在优势。
图 1. 不同治疗方案小鼠肺和肝组织的RNA-seq结果
在肺炎症评估中，TS显著增加了支气管肺泡灌洗液（BAL）中的中性粒细胞数量，而AB-free卡瓦的补充能显著减少这一增加，表明AB-free卡瓦具有抗炎特性。此外，TS暴露后TNF-α和IL-6水平显著增加，而AB-free卡瓦则能显著降低这些炎症因子的水平，恢复到接近对照组的水平。
图 2. TS和/或AB-free卡瓦对BAL和肺组织中促炎免疫细胞的影响
图 3. TS 和/或AB-free卡瓦对促炎细胞因子和肺组织的影响
在戒烟潜力的评估中，结果显示AB-free卡瓦能有效降低尼古丁戒断所引发的躯体症状，尤其在慢性暴露条件下的表现，进一步支持其在促进戒烟方面的潜力。机制研究表明，AB-free卡瓦可能通过降低去甲肾上腺素信号传递来缓解戒断症状，这与之前的研究发现一致，提示其可能通过β-肾上腺素受体拮抗作用来降低戒断反应。
在肺功能分析中，TS暴露对气道阻力和弹性没有显著影响。然而，AB-free卡瓦的补充显著改善了气道弹性和阻力，提示其可能减轻了TS引起的支气管收缩。这一发现为AB-free卡瓦作为辅助戒烟治疗提供了新的视角。
最后，研究还探讨了PKA/CREB/LKB1/COX-2信号通路的变化。结果显示，TS暴露导致CREB和COX-2的磷酸化增加，而AMPK的磷酸化减少，提示这一信号通路在TS引发的生理损伤中可能发挥重要作用。AB-free卡瓦的补充能够中和TS引起的这些生物化学变化，恢复AMPK活性，减少COX-2的升高。这一机制可能为AB-free卡瓦减轻烟草危害提供了新的生物学依据。
综上所述，本研究揭示了AB-free卡瓦在TS暴露中的潜在保护作用，提示其可能通过抗炎、减轻戒断症状及调节关键信号通路，为烟草依赖的干预提供了新的方向。未来的研究将进一步探索AB-free卡瓦的具体机制及其在戒烟治疗中的应用潜力。
参考文献：
Bian T, Lynch A, Ballas K, et al. Flavokavains A-and B-Free Kava Enhances Resilience against the Adverse Health Effects of Tobacco Smoke in Mice. ACS Pharmacology & Translational Science, 2024.
