多个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的自体CAR-T细胞疗法已获批用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者。然而，自体CAR-T细胞疗法面临诸多挑战，包括高昂的治疗成本、耗时的个性化制备过程、制备失败的风险以及复杂的供应链物流管理。通用型CAR-T细胞疗法有望克服这些难题。
CT0590是一种异基因双靶点的通用型CAR-T细胞疗法，基于科济药业THANK-uCAR®技术平台开发，靶向BCMA和NKG2A（一种在NK细胞和T细胞上表达的膜蛋白），利用TRAC（T细胞受体）/B2M（HLA-I）/NKG2A三重基因敲除技术来避免移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物反应（HvGR），并使其具有抗同类杀伤（fratricide-resistant）的特性，从而增强T细胞功能。
（图1 THANK-uCAR®技术）
2024 ASH年会上的CT0590研究成果
在2024 ASH年会上，苏州大学附属第一医院的傅琤琤教授团队展示了一项题为“CT0590：一种靶向BCMA和NKG2A的三重基因敲除的异基因CAR-T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的首次人体研究”的壁报。[1] [2]
本研究为CT0590在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中进行的首次人体（FIH）、开放标签、单中心I期研究，旨在评估CT0590的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效（NCT05066022）。入组患者需接受至少3种既往治疗方案（其中至少包括一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂）。采用i3+3剂量递增设计。所有入组患者均接受为期3天的清淋预处理，包括氟达拉滨（30 mg/m²）和环磷酰胺（500 mg/m²），随后输注CT0590。
基线情况
截至2024年4月22日，有5例受试者接受了CT0590输注，包括4例R/R MM患者和1例同情用药的原发性浆细胞白血病（pPCL）患者，中位年龄为54岁（范围：50至71岁），既往治疗线数中位值为3线。诊断至筛选的中位时间为2.2年。4例患者为双耐药，2例曾接受自体干细胞移植。基线时，2例患者骨髓原始细胞占比≥80%，2例处于ISS分期III期，4例具有高危细胞遗传学特征。
输注剂量方面，1例患者首次接受50 × 106细胞输注，之后二次输注300 × 106细胞；3例患者接受单次输注300 × 106细胞；1例患者接受450 × 106细胞输注，并在同剂量下进行了二次输注。
安全性
5例患者均出现4级细胞减少：包括4级淋巴细胞减少（n=5）、4级中性粒细胞减少（n=5）和4级血小板减少（n=3）。2例患者出现细胞因子释放综合征（CRS），分别为1级和2级。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）或移植物抗宿主病（GvHD）。仅1例患者发生3级治疗相关感染（肺炎），并完全恢复。未发生剂量限制性毒性（DLT），也没有因不良事件导致退出研究或死亡。
（表1 安全性数据）
有效性
中位随访时间为16.6个月（范围：5.1至24.2个月）时，有3例患者获得缓解，包括2例sCR和1例PR。2例sCR患者中，其中1例 R/R MM 患者的缓解持续时间（DOR）已达23个月（sCR仍在持续中），另1例pPCL患者的DOR为20个月。据悉，其PCL的疗效远超既往报道的自体BCMA CAR-T对PCL的疗效（既往报道的自体BCMA CAR-T治疗PCL，其患者疗效持续时间均小于10个月）。这很可能是公开文献数据中首次通用型CAR-T治疗血液瘤在疗效持久性上与自体CAR-T相当。
在达到sCR的2例患者中，CAR拷贝数峰值均大于280,000 copies/µg genomic DNA，与自体BCMA CAR-T产品相当。其余3例患者的CAR拷贝数较低或未检测到。研究者对患者的外周血NK细胞中NKG2A表达进行了检测，结果显示，2例达到sCR的患者NKG2A表达水平高于未达到sCR的患者。
（表2 患者情况及研究结果）
（图2 患者临床反应）
（图3 CT0590 CAR拷贝数）
这项针对通用型CAR-T细胞疗法CT0590治疗R/R MM的首次人体研究的初步结果显示，该疗法具有可控的安全性特征，并能实现持久的临床缓解。筛选时的NKG2A表达水平可能是预测临床疗效的潜在指标。
傅琤琤教授
苏州大学附属第一医院
本临床研究的主要研究者
“CT0590在既往接受过3种治疗方案的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中取得了令人鼓舞的初步成果。与传统的自体CAR-T疗法不同，通用型CAR-T由健康供者的T细胞制备，实现单批生产即可满足多位患者的需求。这种‘现货型’产品消除了患者等待的时间，大幅提升了治疗的可及性。作为一款通用型CAR-T疗法，CT0590不仅展现了安全性和有效性方面的潜力，也为CAR-T技术由自体向通用型的发展提供了参考。随着研究的深入，CT0590等通用型CAR-T疗法有可能进一步满足临床未竟的需求，为更多患者带来突破性的治疗选择，期待未来能够与大家分享更多临床研究成果。”
参考文献
[1] C Fu, et al. [poster]. 2024 ASH. 2024 Dec; Poster 4843
[2] C Fu, et al. Blood. 2024;144(Supplement 1):4843
