Menin抑制剂，白血病靶向治疗的新热点

上图来自Nature官网的一则新闻：Menin抑制剂寻求成为最新的白血病靶向疗法，具有改变部分急性白血病治疗格局的潜力

混合谱系白血病 (mixed-lineage leukemia, "MLL", 亦称KMT2A) 重排和核磷蛋白1 ("NPM1") 突变在急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia, AML) 中起关键作用。KMT2A重排急性白血病患者的预后较差，5年总生存率不足25%。成人急性髓系白血病中约5%伴MLL重排，急性髓系白血病中约30%伴NPM1突变。KMT2A重排或NPM1突变尚无靶向药物上市^1-4。

在NPM1突变或KMT2A重排白血病中，Menin与野生型KMT2A或KMT2A融合蛋白的相互作用是白血病基因表达(MEIS1, PBX3, HOX)所必需的。而Menin抑制剂可破坏menin-KMT2A复合物(由染色质重塑蛋白组成)，阻止染色质上特异性融合复合物的形成，导致HOX和MEIS1转录下调，表达KMT2A或突变NPM1的AML细胞分化和凋亡，抑制白血病发生⁵。

目前处于临床开发前沿的menin抑制剂是Revumenib，已递交上市申请并获得FDA优先审评，如能获批，将成为首个针对menin-KMT2相互作用的药物。它是一种有效的、选择性的、小分子的menin-MLL结合相互作用抑制剂，美国血液学会(ASH)年会上公布的AUGMENT-101研究结果显示⁶，revumenib治疗伴KMT2Ar的复发或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童和成人患者安全有效，CR+CRh率为22.8%，CRc为43.9%，ORR为63.2%，评估的10例患者中7例达到MRD阴性，且与revumenib相关的不良事件导致的停药率和减量率均较低。

Revumenib被美国食品和药物管理局(FDA)和欧盟委员会授予孤儿药资格，用于治疗AML患者，并被FDA授予快速通道资格，用于治疗患有KMT2A重排或NPM1突变的成人和儿童R/R急性白血病患者⁷。

另一个比较靠前的是Ziftomenib，已获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的复发/难治性AML患者。其1期临床试验KOMET-007显示，在新诊断NPM1突变型和KMT2A重排型AML患者中，ziftomenib联合标准治疗的完全缓解率为100%；未接受过menin抑制剂治疗的R/R AML患者接受ziftomenib联合标准治疗，完全缓解或完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为56%⁸。

其他公司也开发了Menin抑制剂，目前多款Menin抑制剂药物正在临床试验中进行评估，包括国内也有相关开发。

Menin抑制剂治疗急性白血病的主要临床试验⁹

经过检索，国内也有两个Menin抑制剂进入临床。

烨辉医药的BN104于2023年8月获批在中国开展临床试验，用于治疗复发/难治急性白血病；9月在美国获得临床试验许可。2023年4月，BN104获得美国FDA授予的治疗急性髓系白血病的孤儿药资格；2023年10月，获得FDA授予快速通道资格。

和黄医药的HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的I期临床试验已于今年启动。该研究是一项多中心、开放标签I期临床试验，旨在评估HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的的安全性、药代动力学和疗效。该研究将分为剂量递增和剂量扩展两个阶段进行，计划纳入至少60名患者。主要研究者是中国医学科学院血液病医院王建祥教授和魏辉教授。

menin抑制剂与许多其他药物(如BCL2抑制剂和FLT3抑制剂)具有协同作用，可增强这两类药物的效果，并可能改善KMT2Ar和NPM11突变AML的预后，特别是在老年患者和R/R AML患者中。联合方案也有助于预防发生继发性耐药¹⁰。

接受至少两个周期药物治疗的试验患者中，获得性MEN1突变的发生率高达38.7%。MEN1 突变可降低menin–抑制剂相互作用的亲和力，阻止药物诱导的menin–MLL1复合物从染色质中置换，从而消除了关键的基因表达变化。MEN1突变可介导menin抑制剂耐药，靶向染色质的治疗药物在患者中施加足够的选择压力，以驱动逃逸突变体的进化，从而导致持续的染色质占用。

Menin抑制剂在重度经治KMT2A重排和NPM1突变患者中显示出较高疗效，可能会是第一个基于机制的靶向药物（至少对于后者）。

参考文献

1.Ibrahim S, Estey EH, Pierce S, et al. 11q23 abnormalities in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome as detected by molecular and cytogenetic analyses. Am J Clin Pathol, 2000, 114(5):793-7.

2.Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al. Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood, 2010,116(3):354-65.

3.Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med. 2005;352(3):254-66.

4. Issa, G. C. et al. The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-05812-3 (2023)

5.Kühn MWM, Ganser A. The Menin story in acute myeloid leukaemia—The road to success. Br J Haematol. 2024;00:1–3. https://doi.org/10.1111/bjh.19508

6.Aldoss IT, et al. LBA-5. Presented at: ASH Annual Meeting and Exposition; Dec. 9-12, 2023; San Diego.

7.https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-announces-us-fda-breakthrough-therapy-designation-granted

8.Zeidan, A.M.; Fathi, A.; Issa, G.; Erba, H.; Mackey, J.A.; Corum, D.; Tomkinson, B.; Kozlek, T.; Leoni, M.; Wang, E. PB1885: Phase 1 study of ziftomenib in combination with venetoclax, venetoclax/azacitidine or standard induction (7+3) chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia. HemaSphere 2023, 7 (Suppl. S3), e56956b1.

9.https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Menin

10.Candoni, A.; Coppola, G. A 2024 Update on Menin Inhibitors. A New Class of Target Agents against KMT2A-Rearranged and NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. Hematol. Rep. 2024, 16, 244-254. https://doi.org/10.3390/hematolrep16020024

11.Florian Perner et al. MEN1 mutations mediate clinical resistance to Menin inhibition. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05755-9.