多发性骨髓瘤（MM）是一种源自浆细胞的恶性肿瘤，由浆细胞异常增殖所引起，具有高复发性和复杂性。复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）是指在经过初次治疗后疾病复发或对标准治疗不起反应的多发性骨髓瘤。尽管R/R MM的治疗领域已取得显著进展，该疾病仍无法治愈。GPRC5D已成为一种极具前景的靶点，即便对BCMA CAR-T细胞治疗产生耐药的患者亦显示出潜力。
CT071是靶向GPRC5D的CAR-T细胞产品，是首次应用于人体的单臂、开放标签探索性临床试验，旨在评估CT071在R/R MM患者中的安全性、药代动力学以及初步疗效（NCT05838131）。
2024 ASH年会上的CT071研究成果
在2024 ASH年会上，上海长征医院的杜鹃教授团队展示了CT071的I期初步研究结果，标题为“靶向GPRC5D的CAR-T细胞CT071治疗复发/难治性多发性骨髓瘤”。[1] CT071是一种全人源的靶向GPRC5D的自体CAR-T细胞产品，由科济药业自主研发，采用快速生产的CARcelerate®平台生产，使生产时间缩短至约30小时，极大地减少了从单采到回输的时间。
入组的患者均为R/R MM患者，既往至少三线治疗失败或2类抗多发性骨髓瘤治疗药物耐药（即至少1种蛋白酶体抑制剂和至少1种免疫调节剂治疗后出现进展或未获得缓解）。入组时处于疾病进展状态。所有患者的ECOG评分为0-2。CT071以单次输注形式给药，剂量为0.1×106或0.3×106 CAR阳性T细胞/kg，采用“i3+3”设计进行剂量递增。
基线情况
截至2024年6月21日，共17例患者接受了CT071输注，其中8例患者的治疗剂量为0.1×106细胞/kg，9例患者的治疗剂量为0.3×106细胞/kg。12例患者（70.6%）伴有高危细胞遗传学异常，4例患者（23.5%）伴有髓外病变（EMD），16例患者（94.1%）处于R-ISS II或III期。既往治疗线数中位值为5（范围：1-12）；16例患者（94.1%）为双耐药，11例患者（64.7%）为三耐药，4例患者（23.5%）为五耐药。9例患者（52.9%）接受过自体干细胞移植，4例患者（23.5%）接受过BCMA或BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞治疗。仅1例患者在CT071治疗前进行桥接治疗。
（表1 患者基线特征）
安全性
CT071中位随访期为6.2个月（范围：1.0到11.2个月）。有11例患者（64.7%）出现细胞因子释放综合征（CRS），均为1级（n=8）或2级（n=3）。CRS的中位持续时间为3天（范围：2至8天），所有患者均已恢复。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。未发生剂量限制性毒性（DLT）。最常见的3级或4级不良事件（AE）为血液学毒性，包括白细胞减少（88.2%）、中性粒细胞减少（76.5%）、血小板减少（52.9%）和贫血（47.1%）。此外，4例患者（23.5%）出现脱甲，1例患者（5.9%）出现皮疹，均为1级。
（表2 不良事件）
有效性
总体缓解率（ORR）为94.1%（16/17），严格意义上的完全缓解（sCR）率为52.9%（9/17）。值得关注的是，有7例患者在第4周时获得了CR或sCR。1例疾病稳定（SD）患者显示肿瘤持续缩小（基线EMD为125 mm×99 mm），在第26周显示肿瘤缩小38.2%，同时血清M蛋白较基线降低93.0%。既往接受过 BCMA 或 BCMA/CD19 CAR T 治疗的4例患者均获得了缓解（2例sCR，2例PR）。此外，17例患者中有15例在10⁻⁶的阈值下达到了微小残留病变（MRD）阴性。
（表3 临床疗效）
（图1 患者临床反应）
（图2 药代动力学）
本研究的初步结果表明，CT071在R/R MM患者，包括既往接受过BCMA或BCMA/CD19 CAR-T治疗的患者中展现出良好的安全性和令人信服的临床疗效。
杜鹃教授 | 上海长征医院
本临床研究的主要研究者
“CT071在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效数据令人鼓舞，为这一领域的治疗提供了新的可能性。特别是在先前接受多种疗法无效的患者中，较高的总体缓解率和快速的缓解显示出其潜在的治疗价值。此外，CT071采用快速生产技术，大幅缩短了生产周期，提升了患者的治疗可及性。我们希望通过更深入的临床研究，进一步评估其长期疗效和安全性为临床治疗带来更多选择。”
参考文献
[1] J Du, et al. 2024 ASH. 2024 Dec; Poster 3451
