淋巴瘤是一种异质性很强的肿瘤，其分子谱系分析的金标准方法是基于侵入性的淋巴结或组织活检，但该方法无法准确捕获每个患者体内的空间肿瘤异质性以及全身的肿瘤侵犯和肿瘤负荷情况。循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) 是一种新兴且高度通用的生物标志物，它克服了成像扫描和组织活检的局限性，具有操作简便快速、无创、特异性好和灵敏度高等特征。最近，ctDNA检测已经应用于淋巴瘤的多种亚型之中，用于体细胞突变基因分型、疗效监测、微小残留病检测以及预后生存预测，这些均能帮助临床医生在对淋巴瘤患者诊治时做出更好的临床决策。
近日，陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）血液病医学中心黄德智博士、张曦教授、饶军副教授在《中华血液学杂志》发表综述“循环肿瘤DNA在淋巴瘤中的进展和应用”，阐述了ctDNA分析不同方法的优劣，并从ctDNA在淋巴瘤中基因突变检测、淋巴瘤早期诊断、淋巴瘤分型、检测微小残余病变和疗效监测、淋巴瘤患者生存预后等方面进行了描述和分析。
作者就ctDNA的未来应用前景及发展局限性上进行了重要综述。当代淋巴瘤治疗中的临床决策越来越多地由分子分层来定义，众多淋巴瘤亚型中特定基因组生物标志物的确定推动了靶向疗法和其他系统疗法的发展。事实上，我们的治疗手段比以往任何时候都要丰富，这就需要有精准的诊断分层方法，让我们能够指导每位患者采用最佳的个体化疗法。目前，虽然ctDNA检测的在临床上的用途仅限于辅助治疗选择，但在不久的将来，定期对患者进行纵向分析并捕捉ctDNA动态变化将为淋巴瘤患者的治疗和护理提供更多的帮助和指导。所以，我们认为下一个关键应用领域是疗效评估和耐药性监测。根据我们的设想，纵向ctDNA监测将能比影像学检测更灵活地识别治疗反应或疾病进展，增强对模棱两可的扫描结果的解释，从而更及时地改变对个别患者的系统治疗。而这也可有助于患者产生耐药时在经历临床确认的淋巴瘤进展之前对治疗方案进行修改。总的来讲，ctDNA有可能作为一种新的替代终点，帮助加速和改善临床试验设计和药物开发。
当然，尽管ctDNA在淋巴瘤中应用前景广阔，但仍有一些关键问题需要在未来优先解决。首先，ctDNA分析的预处理，如采血管的选择和离心等需要进行优化和标准化以确保可靠的检测结果。其次，血浆ctDNA的浓度通常相对较低，ctDNA检测的灵敏度仍有待提高。再次，需要更多的试验来寻找淋巴瘤的特异性ctDNA生物标志物，提高早期筛查的检出率。此外，开发新的方检测法或结合不同的高通量测序和其他检测方法来提高淋巴瘤ctDNA的检出率也迫在眉睫。更重要的是，ctDNA的含量受到肿瘤分期、异质性和克隆性等因素的影响。因此，有必要建立统一的ctDNA检测方法和检测时间标准，从而更方便、准确地分析ctDNA在不同类型、分期淋巴瘤临床治疗中的相关性，为肿瘤监测和治疗提供明确的指导。
新桥医院血液病医学中心饶军、张曦教授团队在国内率先将液体活检技术运用于恶性淋巴瘤的全程管理之中，并取得了较好疗效。首先在充分解决了外周ctDNA提取困难、易降解等难题的前提下，创新性地把ctDNA用于T细胞淋巴瘤的疗效监测和预后预测，国际上首次绘制了结外NK/T细胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）的ctDNA突变图谱，并验证了其与组织的一致性，并证实ctDNA检测灵敏度优于PET-CT和EBV-DNA （Biomarker Research, 2020）。在此基础上，构建了联合ctDNA和PINK-E构建了PINK-EC预后模型，结果显示PINK-EC模型分层效能和预后预测能力优于传统的IPI、KPI、PINK-E（Hemasphere, 2023）。通过数据累积和进一步分析，基于SUVmax、EBV-DNA和ctDNA等定量和半定量参数构建的SEC模型具有更好的分层效能和预后预测准确性，较于传统PINK-E模型的C-index可提高12%，实现低、中、高危三个危险度分层的患者进行区分，并且易于临床使用（Haematologica, 2024）。
总之，作为一种新型非侵入性肿瘤生物标志物，ctDNA为淋巴瘤在突变分析、诊断、疗效监测和预后预测等方面带来了显著变化。ctDNA的发展有可能加深我们对癌症生物学的理解，并在疾病早期阶段提供有价值的信息，指导未来淋巴瘤风险适应性和基于机制的治疗，实现更高水平的个性化治疗。
陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心主治医师，博士，聚焦淋巴瘤的快速精准诊断、发生发展和耐药机制研究，以第一作者（含共一）发表论文7篇，其中SCI论文4篇，最高影响因子28.5，主持重庆市研究生科研创新项目一项。
副主任医师、副教授、博士生导师，
陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心主任助理、淋巴瘤科副主任，长期聚焦淋巴瘤的精准诊断及治疗新技术，主要方向为淋巴瘤的精准诊治及耐药机制的基础及临床研究。研究成果发表在在JHO、Haematologica、Cancer Letter、Journal of pathology及Hemasphere等杂志发表高水平学术论文10篇；主持国家自然科学基金、省部级课题多项。
陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心主任
中国人民解放军血液病中心（军队临床重点专科）主任
主任医师、教授，博士（后）导师、长江学者特聘教授
主要从事“造血干细胞移植”的临床与基础研究，主持国家干细胞重点研发专项、国家自然科学基金重点类项目、军队课题重点项目、重庆市冲刺项目、重大课题等52项；在JCO、JHO、JAMA Oncology、Blood、Lancet Haematology 、JCI、Leukemia等杂志发表SCI论文143篇，主编专著3部，副主编3部；执笔行业指南12项，参编50项；第一完成人获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技一等奖1项、重庆市科技进步一等奖3项、二等奖1项、军队医疗/科技成果二等奖3项、中国抗癌协会科技奖三等奖1项、重庆市高等院校优秀教育科研成果三等奖1项，获批国家发明专利68项。
目前担任中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞移植学组副组长、中国医师协会血液科医师分会常务委员、中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员、中国血液病专科联盟副理事长 、中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员 、Blood & Genomics 杂志主编；The Lancet，JHO，Nat Cell Biol， Leukemia，The Lancet Haematology ，Science Bulletin、CMJ、中华血液学杂志等杂志编委和审稿专家。
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