2024年度中国十大医学研究评选投票| 血液领域

回顾这一年，中国科学家在血液领域取得了众多令人瞩目的研究成果。那么，究竟有哪些研究能够荣登年度十大医学之列呢？

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NEJM：黄河教授团队开发CAR-T新方案，成功治疗难治性白血病

doi: 10.1056/NEJMoa2313812

近年来，白血病治疗取得了突破性进展，CAR-T细胞治疗和异基因造血干细胞移植成为挽救难治复发白血病患者的重要手段。然而，CAR-T细胞治疗后的复发、移植物抗宿主病（GVHD）等异基因造血干细胞移植相关的并发症等问题仍有待解决。

研究团队通过一种全新的CAR-T细胞治疗序贯异基因造血干细胞移植一体化方案，将CAR-T细胞治疗和异基因造血干细胞移植两种治疗手段进行了强强联合，成功解决了传统治疗方案遗留的多项难题，成为国际首创的白血病治疗“杭州方案”。同时，研究团队进一步对方案背后的机制开展了深入研究，从内源机制上解释了这套一体化方案效果显著的奥秘所在，为将来更大规模的临床试验打下基础。

这项研究率先开创的“强强联合”新方案为那些无法接受传统异基因干细胞移植的白血病患者提供了一种全新的治疗选择，为更多终末期恶性血液疾病患者带来新的希望，也为探索更有效的治疗手段开辟了新的道路。

发表期刊：N Engl J Med. 2024 Apr 25;390(16):1467-1480

通讯作者/关键作者：黄河，胡永仙、王东睿，张鸿声；张明明，杨婷婷

主要作者单位：浙江大学医学院附属第一医院；复旦大学

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NEJM：张磊教授团队发布中国新药为免疫性血小板减少症（ITP）提供更优选择

doi: 10.1056/NEJMoa2400409

发表期刊：N Engl J Med. 2024 Jun 20;390(23):2178-2190

通讯作者/关键作者：张磊；陈云飞，徐艳梅，李慧媛，孙婷，曹璇

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院

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Nature：骨髓造血过程出人意料！吴清清教授团队揭秘骨髓造血结构

doi: 10.1038/s41586-024-07186-6

骨髓是最大的造血工厂。不同类型的造血干细胞和祖细胞在这里分化，为生命活动源源不断地提供各种血细胞。在失血、病菌感染这样的应激状态下，高度可塑的骨髓还可以迅速响应，调整造血过程从而满足生理需求。

不过，这个生存必需的生理过程还有很多未解之谜。各种造血细胞如何各司其职，执行造血任务？在遭遇不同类型的应激、在身体不同部位的骨髓中，这个过程又有怎样的变化？而阻碍人们了解这些问题的重要原因，就是我们还没有真正看清造血细胞的工作现场。

Nature杂志的研究终于解开了这道难题。研究团队开发了一种全新的成像技术，得以同时看清十余种造血细胞在骨髓中的动态变化。这项技术突破让我们对骨髓造血产生了全新认识，看清了在不同应激条件下，不同类型骨骼中的特异性造血过程。

发表期刊：Nature. 2024 Mar;627(8005):839-846

通讯作者/关键作者：吴清清

主要作者单位：中国科学技术大学附属第一医院

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Blood：王旖旎教授团队牵头大型研究，探索成年EB病毒相关噬血细胞综合征是否应移植

doi: 10.1182/blood.2023023287

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）又称噬血细胞综合征，是一种以异常免疫活性为特征的综合征，预后不佳。EB病毒相关HLH （EBV-HLH）是成人HLH中最常见的类型，尤其是在亚洲人群中。EB病毒感染B细胞的患者可能获益于利妥昔单抗，而EB病毒感染T细胞、NK细胞或多系的患者预后较差。成人EBV-HLH患者接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的研究较少， 是否需要HSCT也仍存在争议。

为确定EB病毒感染T细胞、NK细胞或多系的成人EBV-HLH患者是否可以从移植中获益，以及移植的最佳时间，研究人员进行了一项回顾性研究，356例成年EBV-HLH患者，其中88例在医生建议下接受了HSCT，另有4例接受挽救性HSCT，共92例患者接受HSCT。与接受HSCT的患者相比，未移植的患者年龄更大、血球计数更低，胆红素、肌酐、铁蛋白和EBV载量更高（p<0.05）。CR1患者达到CR2的比例显著高于PR1患者（p=0.014）。

该研究是成年EBV-HLH患者的最大队列研究，表明HSCT可显著提高成人EBV-HLH的生存率。对于初始治疗后达到PR的患者，强烈推荐HSCT；对于初始治疗后达到CR的患者，可以采取观察等待策略，但存在无法达到第二次CR的风险。对于EBV阳性T/NK细胞患者，建议在初始治疗后8周进行HSCT。此外该研究建立的预后预测模型可能有助于成年EBV-HLH患者的治疗决策。

发表期刊：Blood. 2024 Nov 14;144(20):2107-2120

通讯作者/关键作者：王旖旎

主要作者单位：北京安贞医院

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JAMA Oncol：邱录贵/黄河教授团队牵头的伊基奥仑赛治疗RRMM的FUMANBA-1研究

doi: 10.1001/jamaoncol.2024.4879

多发性骨髓瘤在新药时代预后已获得显著改善，但仍无法治愈，BCMA CAR-T细胞疗法已证实其良好疗效。伊基奥仑赛注射液（Equecabtagene autoeucel，eque-cel）是一种全人源BCMA CAR-T细胞疗法，在1期首次人体研究中显示出治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的潜力，但需要在更大的队列中进一步研究。

研究人员进行了一项多中心、非随机1b/2期FUMANBA-1研究，旨在评估伊基奥仑赛注射液是否能使RRMM患者受益，并确定输注后的总缓解率、安全性等。纳入国内14家中心既往≥3线治疗的重度经治RRMM患者，患者在清淋预处理后接受单次等量细胞输注，剂量为1.0×106CAR阳性T细胞/kg。主要终点为疗效，次要终点为安全性、药代动力学和药效学。

伊基奥仑赛注射液治疗RRMM的FUMANBA-1研究证实，其在重度经治RRMM患者中可产生早期、深度和持久的缓解，并具有可控的安全性，以及令人印象深刻的药代动力学和较低的免疫原性；既往接受过CAR-T细胞治疗的患者也受益于伊基奥仑赛注射液。该研究是CAR-T细胞疗法注册试验中最大的亚洲人群数据，证实伊基奥仑赛注射液有助于满足RRMM人群的未满足医疗需求。

发表期刊：JAMA Oncol. 2024 Nov 7:e244879

通讯作者/关键作者：邱录贵，黄河

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院，浙江大学医学院附属第一医院

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Blood：乔建林/徐开林/曾令宇教授团队揭示Notch1 调控肝脏血小板生成素的产生

doi: 10.1182/blood.2023023559

血小板生成素（TPO）参与调控巨核细胞分化和血小板产生。TPO主要在肝脏合成，其水平的异常参与多种疾病的发生和发展。在正常生理状况下，体内衰老去唾液酸化血小板通过与肝细胞表面的Ashwell-Morell receptor（AMR）受体结合调控肝细胞TPO的合成和分泌。但目前关于调控肝细胞TPO产生的机制研究较少。

该研究利用肝细胞特异性Notch1敲基因小鼠发现敲除肝细胞Notch1显著降低小鼠血小板的数目及血浆和肝脏TPO的表达水平。同时，肝细胞Notch1敲除小鼠骨髓中巨核细胞的成熟和分化状态显著受到抑制，而额外补充TPO则可促进Notch1敲除小鼠骨髓中巨核细胞的分化和增加外周循环中血小板的数目。RNA-Seq分析小鼠肝脏标本发现多种表达差异基因。此外，Notch1敲除后显著抑制了去唾液酸化血小板介导的肝细胞内TPO的合成及下游靶基因Hes5的表达。

这项研究填补了AMR是通过何种机制参与调控肝细胞TPO的产生这一空白，加深了人们对生理状况下肝细胞TPO产生调控机制的认识和理解，为进一步调节体内TPO的水平提供了一种新的选择。

发表期刊：Blood. 2024 Jun 27;143(26):2778-2790

通讯作者/关键作者：乔建林，徐开林，曾令宇，孙月月，童欢

主要作者单位：徐州医科大学附属医院血液科，徐州医科大学血液病研究所

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STTT：张磊/杨仁池教授团队揭示难治性ITP治疗新方案

doi: 10.1038/s41392-024-01793-5

免疫性血小板减少症（ITP）是最常见的自身免疫性出血性疾病，以血小板破坏加速和生成受损为特征。难治性ITP是指多种治疗（包括血小板生成素受体激动剂和利妥昔单抗）失败和/或脾切除术后无效或复发的患者。此类患者对现有疗法反应有限，常面临严重的出血风险，生活质量严重下降，死亡率增加。目前，指南推荐的方案在缓解出血风险方面的有效性有限，难治性ITP患者迫切需要新型疗法来克服这一困境。

我国研究者在国际上首次前瞻性地评估了脐带来源间充质干细胞（UC-MSCs）治疗难治性ITP的疗效和安全性。研究纳入了18例2019年11月~2022年8月期间的难治性ITP患者。患者的中位年龄为44岁，15例（83.3%）患者为女性。所有患者均为慢性ITP患者，15例（83.3%）患者既往接受了≥5种治疗，10例（55.6%）和13例（72.2%）患者既往接受过脾切除术和利妥昔单抗治疗。

该研究证明，UC-MSCs治疗难治性ITP有效且安全性可控，为未来ITP患者的治疗提供了新的治疗方案。另外，研究评估了UC-MSCs治疗难治性ITP患者的免疫功能变化，探索了UC-MSCs治疗ITP的可能机制。由于该研究是一项样本量较小的单中心、单臂、非随机对照试验，期待未来的大规模、随机、多中心临床试验进一步验证UC-MSCs治疗的有效性和安全性。

发表期刊：Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 23;9(1):102

通讯作者/关键作者：张磊，杨仁池

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院

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Cell Stem Cell：开创性成果，黎诗琦教授团队成功利用慢病毒载体技术治疗两名重症β-地中海贫血儿童

doi: 10.1016/j.stem.2024.04.021

输血依赖性β-地中海贫血（TDT）是世界上最常见的单基因遗传疾病之一，在我国的云南、贵州、广西、广东等南方省份发病率很高，患者需要终生输血，严重影响患者的身体健康和生活质量，也给患者家庭带来沉重的经济负担。该病既往唯一的治愈性手段是异基因造血干细胞移植，但开展的技术难度大、治疗风险较高，因此亟需探索新的治愈性手段。

此次研究团队创新性地采用了优化的慢病毒载体，对患者自体CD34+造血干细胞进行基因改造并回输，两位参与研究的女童在治疗后显著改善，不仅摆脱了长期输血需求，且血红蛋白水平稳定上升，随访超两年未再需输血，生长发育指标亦有明显进步。在安全性方面，研究中未发现严重不良反应，所有监测指标均显示出良好的耐受性和安全性。这不仅证实了新技术的有效性，也为基因治疗的安全性提供了有力证据。

发表期刊：Cell Stem Cell. 2024 Jul 5;31(7):961-973.e8

通讯作者/关键作者：黎诗琦，王三斌，蔡宇伽

主要作者单位：第920医院血液科，上海交通大学系统生物医学研究院

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NEJM：周道斌/曾小峰教授团队发现CAR T缓解狼疮血小板减少症

doi: 10.1056/NEJMc2403743

中国系统性红斑狼疮（SLE）患者约有16%患免疫性血小板减少症（ITP）。据报道，SLE相关血小板减少症患者的长期生存率显著低于不伴有血小板减少症的SLE患者。三分之一的SLE-ITP患者接受糖皮质激素和抗疟疾药治疗无效。这些患者常反复接受大剂量糖皮质激素治疗，同时并用或不并用强效免疫抑制剂和抗CD20抗体，而这些疗法对部分患者无效，并且会增加感染风险。

研究团队应用CD19 CAR T细胞治疗一例女性系统性红斑狼疮并发难治性血小板减少症患者。治疗后6个月期间，患者血小板计数增加，抗核抗体滴度减少，并且不良事件细胞因子综合征症状轻微。该病例提示，CD19 CAR T细胞疗法可能对重度和难治性SLE-ITP有效。这些研究结果可能也适用于原发性ITP的治疗。后期有必要精心设计临床研究，证实本研究观察到的临床获益。

发表期刊：N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):376-378

通讯作者/关键作者：周道斌，曾小峰；李梦涛

主要作者单位：北京协和医院

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Blood：施均/袁卫平/初雅婧教授团队首次揭示RNA假尿苷修饰对红细胞生成的关键作用，并提出贫血治疗新策略

doi: 10.1182/blood.2023022004

假尿苷修饰是细胞中最常见的RNA修饰形式，常被称为第五碱基。它在mRNA疫苗生产中得到了广泛应用，而其异常水平与多种人类疾病，包括线粒体肌病、乳酸酸中毒和环形铁粒幼细胞性贫血综合症（MLASA），有着密切的关系。尽管如此，假尿苷修饰对红细胞发育、分化的具体影响尚未明确，且MLASA也缺乏有效的治疗手段。

该研究首次揭示了tRNA假尿苷修饰（pseudouridylation）调控线粒体氧化磷酸化-mTOR通路影响红细胞生成（erythropoiesis）的重要基础理论，并在临床验证了mTOR通路抑制剂改善MLASA红细胞生成、纠正贫血的新策略。此项研究不仅揭示了线粒体中假尿苷修饰在红细胞生成过程中的新角色，而且为治疗MLASA和其他可能与线粒体功能障碍相关的贫血症提供了新的治疗途径。期待未来能够将这些发现转化为更为广泛的临床贫血治疗实践，为患者带来福音。

发表期刊：Blood. 2024 Aug 8;144(6):657-671

通讯作者/关键作者：施均，初雅婧，袁卫平；汪碧忱，石得阳

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院

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Journal of Hematology & Oncology：陈赛娟院士发表LCAR-B38M CAR-T治疗复发难治性多发性骨髓瘤获长期生存的研究成果

doi: 10.1136/bmj-2023-077890

随着LCAR-B38M（又称ciltacabtagene autoleucel）在国际上的广泛应用，CAR-T治疗后多发性骨髓瘤（MM）患者的长期生存越来越受到关注。为了全面而客观地评估LCAR-B38M的远期疗效，研究人员对I期74例复发难治性MM患者的生存状态、毒副反应、CAR-T扩增等方面，开展了长期随访研究。

中位5年随访揭示，所有74例MM受试者的中位无进展生存期（PFS）为18.0个月，中位总生存期（OS）为55.8个月，获得完全缓解以上疗效的患者中位PFS达到28.2个月，中位OS未达到。达到最好治疗反应的时间长于3.3个月的患者预后显著优于早于3.3个月，这与IgG型MM和中高危ISS分型有显著相关性。值得注意的是，有16.2%的患者仍处于持续缓解状态，均获得了正常体液免疫的重建，提示LCAR-B38M巨大的治愈潜力。

研究还首次分析了CAR-T后复发患者的挽救性治疗方案，指出蛋白酶体抑制剂为基础的方案的疗效最佳，80%的复发患者可再次缓解，CD38单抗的疗效其次，而二次靶向BCMA的CAR-T细胞的效果较前下降，只有31.3%可获益。同时，研究人员在国际上首次评价了长存CAR-T细胞在MM患者中的免疫表型特征，指出具有惰性增殖力和低毒性的功能CAR-T细胞可能发挥了持久肿瘤免疫监视作用。

发表期刊：J Hematol Oncol. 2024 Apr 24;17(1):23

通讯作者/关键作者：陈赛娟院士，糜坚青，何爱丽，赵万红；许捷、王佰言

主要作者单位：上海血液学研究所，瑞金医院国家转化医学中心，西安交通大学医学院第二附属医院，瑞金医院

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BLOOD：金洁教授阐释HHT可显著抑制T-ALL中Notch/MYC信号通路并发挥治疗作用

doi: 10.1182/blood.2023023400

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）在成人白血病（ALL）中占比达25%，儿童ALL中占比达15%。当前治疗T-ALL最具疗效的方法是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），但其复发风率高，且复发预后差。高三尖杉酯碱（HHT）是从三尖科植物三尖杉或其同属植物中提取的生物碱，被广泛应用于治疗AML/CML。

本研究结果显示HHT在T-ALL中具有治疗作用，并首次阐述HHT可显著下调NOTCH/MYC信号通路。既往研究显示约70%的T-ALL患者存在异常的Notch1信号激活，本研究结果有望改变目前T-ALL的治疗策略，为T-ALL患者提供新的治疗选择。

发表期刊：Blood . 2024 Sep 19;144(12):1343-1347

通讯作者/关键作者：金洁；索珊珊、赵丹丹

主要作者单位：浙江大学医学院附属第一医院

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The Lancet Haematology：程涛/张磊教授发表关注中国血液病临床试验发展的机遇与挑战

doi: 10.1016/S2352-3026(24)00141-8

临床试验对于评估新药、新疗法或新诊断方法的安全性和有效性至关重要，在指导临床实践、提供科学证据、指导药品监管以及增进医学和科学知识方面具有重要意义。血液是机体健康信息“存储卡”和疾病“显示器”，发挥重要的窗口作用。血液病临床试验是新产品、新技术开发的最关键环节，多种新技术、新产品从血液病治疗取得突破。近年来，我国血液病临床试验发展迅速，系列政策出台支持新药研发和临床试验开展。当前，尚无研究系统梳理中国血液病临床试验发展情况。

文章详细梳理了近十年（2013-2022）中国血液病临床试验的发展现状，总结了中国血液病临床试验的政策机遇，分析了中国血液病临床试验面临的挑战和发展方向。同时，该文章进一步总结了中国血液病临床试验的发展机遇和面临的挑战，梳理了中国出台的优化临床试验审批流程、加快急需药品和医疗器械上市审批、改革临床试验管理、实行细胞和基因治疗双轨制等一系列支持政策，以及科技重大专项投入等发展机遇；分析了中国血液病临床试验一类新药数量少、国际多中心临床试验占比低等挑战；提出了加强中国血液病临床试验原始创新、提升非肿瘤血液病临床试验数量、强化国际合作等发展建议。

发表期刊：Lancet Haematol . 2024 Jun;11(6):e404-e405

通讯作者/关键作者：程涛，张磊

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院

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Haematologica：邱录贵/易树华团队通过中国首个华氏巨球蛋白血症随机对照临床试验揭示RCD方案疗效优于BCD方案

doi: 10.1001/jama.2024.10613

华氏巨球蛋白血症（WM）是一类以分泌单克隆免疫球蛋白IgM及异常淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞及浆细胞侵犯骨髓为特征的罕见的血液系统恶性肿瘤。由于缺乏大系列的随机对照临床试验，目前仍缺乏统一的一线治疗方案。以靶向异常淋巴细胞为主的利妥昔单抗联合环磷酰胺及地塞米松（RCD）方案及以抗浆细胞为主的硼替佐米联合环磷酰胺及地塞米松（BCD）方案均是初诊WM可选择的治疗方案，但是两种方案孰优孰劣尚不明确。

该研究作为中国首个关于初诊WM的随机对照临床研究，揭示了RCD相较BCD方案可显著提高初诊WM患者生存，微小残留病分析提示在WM患者中仅抗浆细胞治疗尚不足以进一步清除肿瘤细胞，该研究对指导初诊WM治疗具有重要临床意义。

发表期刊：Haematologica . 2024 May 1;109(5):1614-1618

通讯作者/关键作者：邱录贵，易树华；熊文婕，吕瑞

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院

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Haematologica：竺晓凡团队揭示MRD监测对区分儿童Ph+ ALL亚型的意义

doi: 10.3324/haematol.2024.285119

该研究纳入分析了CCCG-ALL-2015方案中的59例Ph+ ALL患儿，以及219对流式和RT-qPCR MRD检测结果。结果显示，流式和RT-qPCR MRD检测的总体不一致率达25.6%。若将有至少两次MRD结果不一致的患儿定义为CML-like，约27.1%的患者可被分类为CML-like。利用荧光原位杂交技术，在1例携带BCR::ABL1 p190融合基因患儿的流式MRD阴性样本中，发现晚幼粒细胞中存在BCR::ABL1融合基因信号，证实了其存在髓系细胞受累。

在对比了典型Ph+ ALL和CML-like的特征后，结果显示二者在基线特征、融合基因类型的分布及远期生存率上均没有显著差异。然而CML-like患儿在多个骨穿时间点上，RT-qPCR MRD的阳性率显著高于Ph+ ALL，但是流式MRD的阳性率不存在差异。以上结果提示CML-like患儿的化疗敏感性和远期疗效与典型Ph+ ALL相当。多因素分析显示，D46流式MRD而非RT-qPCR MRD能够提示患儿的预后。

该研究揭示了不同MRD检测手段对于区分儿童Ph+ALL亚型、指导治疗决策的重要意义，同时为前瞻性队列研究及多组学基础研究提供了研究基础和设计思路。

发表期刊：Haematologica . 2024 Dec 1;109(12):4089-4094

通讯作者/关键作者：竺晓凡；李俊

主要作者单位：中国医学科学院血液病医院

注：排名不分先后