铃铛病（Castleman）丨误诊率极高的罕见血液病

文摘 2024-12-05 19:50

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铃铛病（Castleman disease,CD）因多发全身淋巴结肿大而常被认为是淋巴瘤相关疾病。该病误诊率极高，卡斯特曼之家曾发起一项患者调研，数据显示，55%多中心型Castleman病（MCD）患者曾被误诊，90%MCD患者曾就诊过2个及以上医院和科室，35%的MCD患者需要经历1年甚至数年才能确诊。

Castleman病

Castleman病是一类少见的以不明原因淋巴结肿大为特征的慢性多克隆性淋巴组织增生性疾病。Castleman病(Castlemandisease,CD)，又称血管滤泡性淋巴结增生和巨大淋巴结增生。属于原因未明的反应性淋巴结病之一，以单个或者多个部位的淋巴结肿大为特点，部分患者可伴有全身症状和（或）多系统受累，如肝脾肿大、贫血等。

发病机制

目前认为病毒感染、肿瘤、相关自身免疫功能紊乱等因素导致机体炎症因子异常分泌诱导全身性免疫细胞增生及炎症反应是Castleman病发生发展的机制。其中已明确的异常细胞因子及通路包括IL-6、TNF-α、IL-1、IL-10、NF-κB通路、VEGF等。

可导致上述因子发生紊乱的因素有：

1、HHV-8（编码病毒源性IL-6表达，诱导NF-κB通路持续激活）、HIV（影响CD4+/CD8+T细胞比值、辅助性T细胞的分化、外周血单核细胞比例，以及抑制免疫系统对HHV-8的杀伤作用）

2、副肿瘤综合征：诸如POEMS综合征、淋巴瘤、FDCS（滤泡树突状淋巴瘤）、浆细胞瘤及其他恶性肿瘤可伴随IL-6表达，诱导NF-κB通路持续激活，VEGF表达等情况导致iMCD（特发型多中心性CD）发生。

3、自身免疫性疾病或免疫相关基因体细胞突变：免疫系统紊乱导致上述的细胞因子分泌异常，介导了iMCD的发生（部分系统性红斑狼疮和类风湿、自身免疫性淋巴细胞增生综合征患者的淋巴结病理与CD类似）

病理特征

CD目前并没有明确的诊断标准，只能通过病理检查来辨别。

淋巴结病理检查是CD诊断的金标准。病理形态上，CD可分为透明血管型CD（hyalinevascularsubtype of CD,HV-CD）、浆细胞型CD（plasmacellsubtype of CD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。

1．HV-CD：

淋巴结体积通常较大（数厘米至十余厘米），有完整包膜和丰富血供。镜下形态改变主要包括淋巴滤泡增多、生发中心缩小、套细胞区增宽及滤泡间区血管增生。萎缩的生发中心淋巴细胞削减，仅剩余显著的滤泡树突细胞成分，增生的套细胞可呈同心圆状排列或出现"洋葱皮"样外观，部分滤泡内可有多个萎缩的生发中心。滤泡间区淋巴窦消失，多有显著性厚壁小血管增生，且血管壁可出现程度不等的玻璃样变性。部分玻璃样变性的小血管还垂直长入生发中心而形成"棒棒糖"样外观。淋巴结包膜和小梁也多有增厚、增宽伴玻璃样变性。

2．PC-CD：

肿大淋巴结的体积通常较小。镜下可见HV-CD样淋巴滤泡，但部分病例或部分病灶的滤泡生发中心萎缩不明显，甚至会出现生发中心增生和扩大，伴有数量显著增多的浆细胞浸润，部分病例可表现为滤泡间区弥漫性、致密的浆细胞增生并完全取代滤泡间区正常结构。多数病例浆细胞形态成熟，无免疫球蛋白轻链限制性表达。

3．混合型CD：

形态特点兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解为两者的过渡形态或组合形式。

CD的病理诊断推荐病变淋巴结完整或部分切除活检，深部或难以切除的病灶亦可行空芯针穿刺活检。免疫组化检测抗体组合（Ⅰ级推荐）应包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鉴别诊断抗体组合（Ⅱ级推荐）还可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1、TdT等，可酌情增加EBER原位杂交和IgH重排检测等。

CD的临床分型

根据淋巴结受累区域的不同，可将CD分为单中心型CD（unicentricCD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）。UCD的病理类型以HV-CD多见，但10%~30%的患者为PC-CD或混合型CD；MCD则以PC-CD和混合型CD多见，HV-CD约占20%。

1．UCD：

仅有同一淋巴结区域内一个或多个淋巴结受累的CD被定义为UCD。大多数UCD患者无伴随症状，少数UCD患者伴淋巴结压迫症状、全身症状（如发热、盗汗、体重下降、贫血等）或合并副肿瘤天疱疮、闭塞性细支气管炎、血清淀粉样蛋白A型（AA）淀粉样变等。

2．MCD：

有多个（≥2个）淋巴结区域受累（淋巴结短径需≥1cm）的CD为MCD。与UCD不同，除淋巴结肿大外，MCD患者往往还伴有发热、盗汗、乏力、体重下降、贫血、肝功能不全、肾功能不全、容量负荷过多（全身水肿、胸水、腹水等）等全身表现。依据是否感染人类疱疹病毒8型（HHV-8），可将MCD进一步分为HHV-8阳性MCD及HHV-8阴性MCD。HHV-8阴性MCD又可进一步分为无症状性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特发性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴结肿大外，无全身症状和高炎症表现；后者则伴全身症状和（或）脏器损伤表现。iMCD还可进一步分为iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亚型。

CD的临床分型见下图。

鉴别诊断及依据

1、滤泡性淋巴瘤：瘤性滤泡无套区，更无棒棒糖样结构，滤泡生发中心表达BCL2。

2、套细胞淋巴瘤：套区增生，生发中心萎缩，可有玻璃样变的小血管，但一般可见滤泡结构破坏，肿瘤细胞表达CD5，CyclinD1，Sox11。

3、浆细胞瘤：浆细胞单克隆增生，滤泡结构破坏，形成明显的肿块。

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