备受瞩目的第66届美国血液学会（ASH）年会将于2024年12月7～10日在美国圣迭戈（San Diego）盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，本次将以线上结合线下的形式举办，届时，来自世界各地的专家学者汇聚一堂，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在今年ASH会议上，广西医科大学第一附属医院血液内科刘容容教授将展示一项关于“输血依赖型地中海贫血异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的多中心临床研究”。
为此，《梅斯医学》特邀请刘容容教授该项研究设计及结果等。
专家简介
刘容容 博士
主任医师，博士研究生导师
广西医科大学第一附属医院血液内科副主任兼血液党支部书记
中华医学血液学分会青年委员
中华医学血液学分会红细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
广西医学会血液学分会常务委员兼秘书
广西医学会血液学分会造血干细胞移植学组组长
广西干细胞临床研究专家委员会委员
美国德克萨斯大学访问学者，进行代谢组学研究
专注于红细胞疾病的治疗与基础研究
擅长于地中海贫血治疗的基础及临床研究
长期从事地中海贫血铁过载、
造血干细胞移植及基因治疗等
Q1.刘教授您好，目前国内输血依赖型地中海贫血的发病率和一线治疗现状如何？还存在哪些亟待解决的问题？
刘教授：地中海贫血在中国南方地区尤为流行，是一种广泛存在的遗传性溶血性贫血疾病。这一疾病在整个中国南方地区已经引起了高度的社会关注，并且对于输血依赖型地中海贫血患者的临床认知和处理，总体而言已经相对规范。
输血依赖型地中海贫血患者，我们通常称之为重型地贫患者，主要包括β地中海贫血（绝大多数）和部分α地中海贫血患者。这些患者自幼便遭受严重的贫血困扰，需要定期输血来维持基本的生活状态和生长发育需求。目前，基础性的治疗措施主要是每月定期输血以维持血红蛋白水平，并进行去铁治疗，以减少因长期输血和贫血导致的继发性铁过载对多器官的损害，同时维护器官功能。
然而，尽管有这些基础性的治疗策略，从国际长期的随访结果来看，输血依赖型地贫患者的整体生命维持周期大约在40岁左右。由于长期输血和治疗带来的不规范治疗理念以及依从性问题，许多患者在早期接受输血和规范化去铁治疗后，当年龄达到一定阶段（如国际上普遍认为的40岁以后），其寿命会出现显著下降。
因此，对于输血依赖型地贫患者而言，长期依赖输血和去铁治疗来维持与同龄人相同的寿命，难度仍然很大。对于这一遗传性疾病，最成熟且有效的根治性治疗策略是造血干细胞移植。目前，国际上已经报道了超过1000例的造血干细胞移植回顾性研究，这些研究主要依赖于国际骨髓登记库和欧洲造血干细胞移植中心的登记数据。结果显示，造血干细胞移植对地贫患者的治愈率大约在85%到93%之间，但疗效主要受移植植入失败率和移植相关死亡率的影响。
此外，只有大约25%到30%的患者能够找到全相合的供者，而最好的移植供者来源是同胞全相合供者。对于大多数患者而言，他们只能依赖非同胞全相合供者，如非亲缘供者或具有亲缘关系的单倍体供者。这两类移植类型都属于地贫移植的高危类型，从国际上的大样本回顾性分析来看，这两类替代供者来源的整体移植后生存率大约在75%到87%之间，仅有少数小样本量的报道显示生存率能超过90%。
目前，全世界还没有开展大规模的前瞻性多中心研究来探讨针对地贫的成熟移植方案。此外，对于高危地贫患者的替代供者移植而言，还面临着移植物抗宿主病等移植后并发症对整体移植生存率的影响。
除了造血干细胞移植外，另一种先进的治疗策略是基因治疗。目前在美国和欧洲已经上市了两款地贫基因治疗产品，分别是基因替代产品和基因编辑产品。然而，这些产品的市场售价非常高昂，超过1000万人民币，因此不太适合发展中国家。中国在这一领域也紧跟国际步伐，有许多新的生物医药公司正在积极开发基因治疗产品，并且中国现在开展的基因治疗临床研究已经取得了令人振奋的结果。在今年的ASH会议上，有2份关于中国地贫基因疗法的壁报展示，经治疗的效果甚至赶超了国际目前已经发表的一些临床研究数据，非常值得期待。
此外，在地贫领域还有其他新药的临床研究也非常活跃。我们团队正在承担国际唯一一款红细胞成熟剂罗特西普的多中心临床试验项目，该药物用于治疗α、β地贫。罗特西普作为一种新颖的可以改善贫血的药物，临床需求非常大，不仅适用于输血依赖型地贫患者，还可以服务于广大非输血依赖型地贫患者群体。除了罗特西普以外，现在中国和国际上还在开展许多围绕改善贫血以及改善继发性铁过载等并发症的新药研究。我们相信，随着这些治疗策略的逐步应用，更多的地贫患者将能够满足临床治疗需求，拥有更好的生活质量。
Q2.由您参与开展的“输血依赖型地中海贫血异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的多中心临床研究”研究亮相ASH，请您简单谈一谈该项研究的设计及结果数据？
刘教授：关于地中海贫血的造血干细胞移植（HSCT），我国自上世纪90年代末便开始积极推进相关研究与治疗。在国内，主要有两大移植体系备受瞩目：一是李春富教授团队所建立的“南方方案”；二是广西医科大学第一附属医院赖永榕教授团队所开创的“广西方案”。由于广西与广东在中国南方十省中地中海贫血的发病率相对较高，约为18%至20%，而全国范围内的地中海贫血携带率则大约为8%。此外，海南与云南的少数民族地区同样呈现出较高的发病率，部分地区的地中海贫血基因携带率甚至高达30%。因此，作为地中海贫血的高发区域，广东与广西在造血干细胞移植的临床治疗方面起步较早。
早在1999年，我们曾尝试使用脐带血进行地中海贫血的移植治疗，但遗憾的是未能取得成功。2005年，我们对移植方案进行了改良，并逐步扩大了临床治疗的规模。自2005年以来，我们已成功完成了1200余例重型地中海贫血患者的造血干细胞移植，患者年龄跨度从2岁至25岁，总体治愈率达到了95%。我们的医疗机构已成为全球范围内单中心完成此类移植数量最多的机构之一，积累了宝贵的临床经验。
这项前瞻性多中心临床研究得到了国家层面的高度关注与大力支持。基于70余年来的深入研究与积累，我们在2019年精心设计了这项研究。原计划于3年内完成，但受全球疫情的影响，研究进程推迟了一年多，最终于2023年11月圆满结束。共有16家单位参与了此次研究，共完成了823例移植手术，其中包括331例全相合移植、352例非亲缘供者移植以及140例单倍体移植。这样的移植供者类型与分布在全球范围内都极为罕见。参与此次研究的中心涵盖了北京大学人民医院、上海瑞金医院等国内顶尖医疗机构，以及具备丰富移植经验的地级市医院。
我们的“广西方案”在不同场景下成功帮助了800多名地中海贫血患者完成了造血干细胞移植。研究结果显示，两年的移植总生存率高达94.9%，无地中海贫血生存率为95%。这是迄今为止规模最大、疗效最佳的前瞻性临床研究之一。此外，在移植相关的并发症方面，如移植相关死亡率和植入失败率，我们的研究也取得了全球最低的报道数据。
在临床研究中，我们还深入探讨了年龄与移植前状态对疗效的影响。全球范围内普遍认为，地中海贫血移植的最佳年龄是3-7岁，而15岁以上的患者移植成功率仅为约60%，7到15岁的患者移植成活率约为80%。然而，在我们的大规模临床研究中发现，3-7岁的患者移植疗效非常优异，而7到15岁的患者移植生存率也高达95%，与3-7岁患者的97%生存率没有统计学差异。这意味着我们的“广西方案”成功地将地中海贫血移植的年龄上限从7岁提高到了15岁，从而使更多患者有机会接受高效治疗。
当然，对于16岁以上的患者而言，疗效仍有待提升，生存率约为85%，与95%的理想生存率存在10%的差距。我们仍在不断探索与改进移植策略，调整患者的移植前状态，以期让更多大龄患者能够享受到更好的治疗效果。广西方案之所以能够在移植效果上取得显著优势，主要得益于我们的高剂量干细胞回输、有效的移植物抗宿主病预防策略以及丰富的并发症处理经验。
此外，我们的研究还充分验证了非亲缘供者和单倍体供者在移植中的疗效。结果显示，单倍体移植患者的生存率达到95%，与同胞血供者移植患者的97.2%生存率没有统计学差异；非亲缘供者移植后的总生存率为92.3%，虽然与同胞血供者移植存在统计学差异，但相较于以往的小样本回顾性研究而言，已经有了显著提升。因此，我们可以认为非亲缘供者和单倍体高危移植替代供者可以作为临床一线的地中海贫血移植供者来源。
值得一提的是，我们的移植方案不仅疗效显著，而且费用相对合理。同胞血相合供者的移植总费用大约在10万至15万元之间，非亲缘供者和单倍体移植的总费用则约为15万至20万元。根据广西的医保报销政策，住院费用的报销比例高达70%至90%。因此，同胞血相合的地中海贫血移植患者家庭自付费用大约在2万至5万元之间，非亲缘供者和单倍体移植患者报销后的自付费用则约为10万至15万元，如果一切顺利的话，甚至可能不超过10万元。
这种经济有效的治疗方式无疑为众多地中海贫血患者带来了福音。它能够帮助患者摆脱输血依赖，实现根治性治疗效果，并重新回归正常的生活轨迹。因此，这种治疗方案值得推荐。
Q3.临床上，对于行异基因造血干细胞移植的地贫患者来说，不同的干细胞类型有何差异？到底该如何选择？
刘教授：如前所述，对于地中海贫血（地贫）患者而言，最佳的供者来源无疑是同胞全相合供者，这已成为国际公认的金标准。当无法找到同胞全相合供者时，我们可以考虑其他选择。
一种选择是非亲缘供者，即干细胞库中那些与受者无亲缘关系的志愿者所捐献的干细胞。另一种选择则是来自父母或配型不合的同父同母兄弟姐妹的干细胞，我们称之为单倍体供者。这些非同胞全相合的供者，包括非亲缘供者和单倍体供者，被称为替代供者来源。
与同胞全相合供者相比，替代供者在进行移植后，面临的主要风险包括移植物抗宿主病、移植相关感染以及移植相关器官的并发症，这些风险相对较高。这些不良反应在过去极大地阻碍了国际地贫移植的发展，因此在相关的地贫治疗指南中，替代供者通常仅作为临床试验的一部分，而并非临床一线的首选推荐。
尽管如此，通过我们的研究，我们充分展示了中国的地贫移植方案在治疗重型地贫方面的卓越疗效。我们的研究不仅证明了同胞全相合供者移植的优越性，还表明对于替代供者，我们同样可以达到很好的移植效果。因此，我们进一步通过这项研究，将替代供者推荐为一线选择之一。
此外，对于年龄较大的地贫患者，特别是15岁以上的患者，如果身体条件允许，我们建议他们到有移植经验的单位进行干细胞移植，特别是替代供者的移植。然而，需要注意的是，目前成人地贫患者的移植技术尚不能完全实现95%以上的移植后总生存率，其疗效相比小龄儿童移植仍有一定差距。因此，对于这部分患者，选择新药或基因治疗可能更为合适。
关于替代供者，包括非亲缘供者和单倍体供者，随着产前诊断以及地贫防控的广泛开展，全中国南方区域重型地贫患者的出生率将逐年减少。我们也发现，近年来同胞全相合供者移植的病例越来越少。对于那些无法找到同胞全相合供者的患者，他们应积极寻找非亲缘供者或父母、配型不合的兄弟姐妹提供的单倍体供者。同时，我们也在积极推广广西方案，让更多的医疗中心掌握移植技术及相关流程，以满足更多地贫患者的根治性治疗需求。
Q4.基因治疗作为一种新的治疗策略发展迅速，目前具体有哪些基因治疗策略可供选择？
刘教授：基因治疗，作为针对遗传性疾病的一种创新治疗策略，正逐步展现出其巨大的潜力和广阔的应用前景。它从根本上解决了遗传性疾病的发病机制，为患者提供了全新的治疗选择。
当前，中国正积极投身于遗传性疾病基因治疗的临床研究，涵盖了血友病、地中海贫血以及其他多种罕见病。特别是在地中海贫血领域，中国已有多家具有实力的新兴生物公司，致力于地贫基因治疗的研究与开发，其中包括基因替代疗法和基因编辑疗法。
基因替代疗法，简而言之，就是通过基因病毒载体，将正常的基因片段导入患者体内，以替代缺陷的基因片段，从而恢复人体所需的相关血红蛋白的正常生成。这是一种直观且易于理解的治疗方法。
而基因编辑疗法，则主要聚焦于β-地中海贫血的治疗。它通过一种革命性的方式，激活患者体内曾在胎儿时期开放过的γ-珠蛋白基因，并提升胎儿血红蛋白的表达水平，使其能够显著升高，从而替代患者体内缺陷的成人血红蛋白。实现这一基因编辑的策略，主要依赖于CRISPR-Cas9等基因编辑工具，以及单碱基编辑技术等。
目前，这些基因治疗策略在国际上已相对成熟，并有部分产品成功上市。在中国，多家公司也已完成了一期临床研究，并取得了令人鼓舞的结果。例如，邦耀生物和瑞风生物等公司的基因治疗产品，在三个月内即能显著提升患者的血红蛋白水平，达到预设的研究标准。这些研究成果在国际上，特别是在欧洲的血液年会和美国的血液年会上，得到了广泛的报道和认可。
特别值得一提的是，我们团队与正序生物合作探索的一项单碱基编辑治疗策略，已成功治愈了一名重型β-地中海贫血患者。这一成果也在国际上获得了广泛的关注和赞誉。目前，我们正积极推进该治疗策略的注册临床研究，以进一步验证其安全性和有效性。
展望未来，中国的基因治疗产品不仅将满足国内患者的治疗需求，更有望为全世界的遗传病患者带来福音。这得益于中国治疗技术的成熟和经济成本的合理控制，使得更多患者家庭能够负担得起这一创新疗法。
此外，我们还非常自豪地看到，中国的造血干细胞移植技术和基因治疗产品正在走向“一带一路”沿线国家。我们已经成功完成了来自东盟老挝国家的重型地贫患者的单倍体造血干细胞移植，并利用单碱基编辑技术成功治愈了一名成年老挝地贫患者。现在，越来越多的“一带一路”国家患者慕名而来，寻求我们的造血干细胞移植和基因治疗临床研究。这些都是让我们感到非常骄傲和自豪的成就。
