前言
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于12月6日-8日在新加坡召开。作为全球肿瘤领域备受瞩目的重要国际学术会议之一，ESMO Asia涵盖了基础研究、转化研究以及最新的临床研究进展，为国际同行提供了宝贵的交流机会。本次大会公布了GPS研究——奥希替尼一线治疗失败的表皮生长因子受体（EGFR）突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的基因组图谱分析结果。医脉通特邀该研究的主要研究者——中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授分享该研究的背景与初衷，并对研究中奥希替尼一线治疗后基因变异图谱及其对治疗策略的影响进行点评。
石远凯 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
肿瘤学博士 博士研究生导师
中国癌症基金会第八届理事长
雄安新区医学会第一届会长
雄安新区癌症中心首任主任
中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员
国家药监局药品审评专家咨询委员会委员
Cancer Pathogenesis and Therapy 创刊总编辑
GPS研究解读
近二十年来，靶向药物及免疫检查点抑制剂的快速发展，数次刷新了肺癌患者的生存纪录。其中，第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的一线治疗首选方案1。然而，大部分患者在治疗后仍不可避免出现疾病进展。一些小样本研究已经报告了三代EGFR-TKI一线治疗失败后的潜在耐药机制，但仍迫切需要通过配对的组织和血浆样本进行前瞻性研究，深入探讨这些患者的整体基因组特征，以指导后续治疗策略，从而使患者临床获益最大化2。
研究设计
GPS研究是一项在我国16家医院开展的前瞻性、多中心真实世界研究，旨在探讨奥希替尼一线治疗失败后的EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的耐药机制3。该研究采用下一代测序技术（NGS）等方法，分析患者在疾病进展时配对的组织和血浆样本的基因变异特征，并以组织样本作为对照，评估血浆样本中基因变异的敏感性、特异性和总体一致性（OPA）。
研究结果
在2022年2月-2024年4月期间，GPS研究共纳入182例患者，其中149例患者具备可供分析的配对组织样本和血浆样本。患者基线特征显示，中位年龄为62岁（33-86岁），43.6%为男性，72.5%无吸烟史，98.0%的患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分（PS）为0-1分。142例（95.3%）在诊断时被确诊为腺癌，42例（28.2%）在基线时伴有脑转移。诊断时检测到的EGFR突变主要为19Del（81例，占54.4%）和L858R（68例，占45.6%）。
在奥希替尼一线治疗进展后，组织样本中可检测到多种基因变异。其中，EGFR依赖性变异包括：EGFR 19Del突变（49.0%）、EGFR L858R突变（43.0%）、EGFR扩增(32.9%)、EGFR C797S突变（3.4%）；EGFR非依赖性变异包括：TP53突变（69.8%）、细胞周期基因变异（65.8%）以及MET扩增（30.9%）。此外，在149例患者中，有4例患者发生了组织学转化，其中2例转化为小细胞肺癌，另2例转化为鳞癌。
在配对血浆样本中检测到的基因变异图谱与组织样本相似，但各耐药基因占比不同，包括：EGFR 19Del突变（40.9%）、EGFR L858R突变（36.9%）、EGFR扩增(10.1%)、EGFR C797S突变（4.0%）、TP53突变（43.6%）、细胞周期基因变异（27.5%）以及MET扩增（7.4%）等。
表1 149例患者的组织样本及血浆样本基因变异图谱
以组织样本作为对照，配对血浆样本中EGFR扩增、EGFR C797S突变、EGFR非敏感突变、MET扩增、TP53突变和RB1突变的灵敏度分别为28.6%、80.0%、66.7%、15.2%、57.6%和35.7%，特异性分别为98.0%、97.9%、95.1%、95.2%、90.7%和98.4%。相对于组织检测，使用血浆样本检测对奥希替尼一线治疗失败后的常见获得性耐药基因具有高度特异性（均>90.0%），但灵敏度和OPA则在各个耐药基因变异中各不相同。
表2 特定基因灵敏度和特异性分析
研究结论
在奥希替尼一线治疗失败后的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，最常见的基因变异是EGFR扩增、EGFR C797S突变、TP53突变、细胞周期基因变异及MET扩增。在组织样本难以获取的情况下，血浆可作为耐药基因检测的有效替代样本。同时，这项研究存在一些局限性。首先，基因组分析主要聚焦于奥希替尼治疗失败的患者，可能忽视了与EGFR突变NSCLC患者疾病进展和治疗反应相关的其他基因组改变。此外，MET阳性患者的样本量较小，而且未监测根据基因组特征制定的后续治疗方案的疗效。
专家点评
第三代EGFR-TKI耐药机制成为晚期NSCLC治疗新瓶颈
EGFR基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因变异。目前，第三代EGFR-TKI已在临床上得到广泛应用，成为EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选1。然而，耐药问题依然是NSCLC靶向治疗面临的重大挑战。《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》指出：“对于经三代EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，广谱分子检测有助于明确患者耐药机制，进而为后续治疗提供指导价值。强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测”4。对在第三代EGFR-TKI治疗后出现广泛进展的患者进行广谱分子检测，能够揭示耐药机制，对于后续靶向治疗及个体化治疗方案的制定具有重要的指导意义，将有助于根据基因变异情况，为患者提供个体化精准治疗方案，从而最大限度延长患者生存期。
基因变异图谱大公开，揭开第三代EGFR-TKI耐药神秘面纱
GPS研究在中国患者中开展，采用NGS等广谱分子检测方法识别患者耐药机制。2024年欧洲肺癌大会（ELCC）首次公布了该研究的基因变异图谱，结果显示EGFR扩增和MET扩增是最常见的基因变异5。此外，研究指出在组织样本难以获取的情况下，血浆可作为耐药基因检测的有效替代样本。在此次ESMO Asia大会上，GPS研究公布了更新后的数据，进一步完善了奥希替尼一线治疗失败后基因变异图谱。结果显示，EGFR扩增、EGFR C797S突变、TP53突变、细胞周期基因变异和MET扩增是最为常见的耐药后基因变异。此前对阿美替尼治疗进展后耐药图谱的分析发现，23.1%（9/39）的患者存在EGFR依赖性变异，包括：EGFR扩增（6例）、EGFR C797S突变（1例）、EGFR L833V突变（2例）、EGFR L747P突变（1例）、EGFR E709V突变（1例）。同时，38.5%（15/39）的患者检测到EGFR非依赖性变异，包括：MET扩增（8例）、MYC扩增（3例）、KRAS突变（2例）、PIK3CA突变（2例）、CDK4扩增（2例）和CDK6扩增（2例）、EML4-ALK重排（1例）6。阿美替尼获得性耐药后具有与奥希替尼相似的耐药图谱，这些发现为EGFR突变NSCLC患者在三代EGFR-TKI一线治疗失败后的基因检测及后续治疗方案的制定提供了重要依据。
第三代EGFR-TKI耐药NSCLC患者的后线治疗策略正在积极探索中
当前，已有多项临床研究探索第三代EGFR-TKI在不同获得性耐药机制下的后续治疗方案。对于耐药机制明确的患者，治疗策略将更加精准，这类患者可以针对耐药靶点采用双靶治疗。而对于耐药机制不明或未检出耐药靶点的患者，免疫联合治疗、双特异性抗体治疗、抗体偶联药物等新型治疗策略逐渐成为研究热点。未来，针对患者的不同耐药机制及疾病进展情况，结合靶向治疗和个体化治疗，有望为EGFR突变的NSCLC患者带来更长的生存期和更好的生活质量！
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批号：CN-150309
有效期：15/03/2025
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