患者，女，54岁，该患者为系统性红斑狼疮伴间质性肺疾病（interstitial lung disease,ILD） ，并被转诊至肺移植中心评估候选资格。根据临床和放射学特征，患者最初被诊断为ILD（此前未接受过肺活检）。此外，患者存在肺动脉高压。家族史无特殊，无吸烟史。患者维持全身性免疫抑制治疗，用羟氯喹、吗替麦考酚酯和尼达尼布治疗ILD，用吸入曲前列环素、西地那非和马西替坦治疗肺动脉高压。鉴于患者在最大限度的药物治疗中出现的进行性症状，被转诊考虑接受肺移植。
患者患者初步检查心率和血压均正常；鼻导管给氧3L/min氧饱和度为95%。肺部听诊示双肺底细湿啰音。其他无明显异常。
肺功能检查符合阻塞性和限制性混合性肺功能缺陷，一氧化碳弥散能力严重降低，与其他生理检查不成比例（表1）。
表1 移植前肺功能检查
注：DLCO ,肺一氧化碳弥散量；FRC,功能残气量；MMEF,最大呼气中段流量；PEF,呼气峰值流量；TLC =总肺活量；VC,肺活量
胸部CT扫描显示肺下叶为主的纤维化，伴胸膜下囊性变和蜂窝状改变，以及明显的间隔增厚、网状和弥漫性肺气肿改变(图1)。
图1 患者移植前胸部CT图像示肺下叶为主的纤维化伴胸膜下囊性变和蜂窝状改变以及网状或间隔增厚表现。还存在一个7mm的右上叶肺结节(移植前5年影像学检查结果稳定)。
右心导管检查显示毛细血管前肺动脉高压，肺动脉压57/17mmHg(平均压33mmHg)，肺动脉楔压10mmHg。Fick心脏指数为3.54 L/min/m2，肺血管阻力为4.5 WU。基线基础代谢检查和肝功能检查在正常范围内，全血细胞计数检查显示血红蛋白为9.4 g/dL(正常,13.7-17.5 g/dL)。
鉴于患者疾病进展，评估病情并进行了双侧肺移植。移植肺的病理学显示间质纤维化，肺实质被致密结缔组织，广泛的蜂窝状结构和分散的成纤维细胞灶取代。肺内存在多灶性微小瘤，突触素免疫组化染色呈阳性；该染色还确定了神经内分泌细胞增生的多个区域(图2)。此外，在右肺中发现梭形细胞肿瘤(1.2cm，阴性边缘)。20个淋巴结(右侧13个，左侧7个)未见恶性病变。
图2 A-C，肺组织病理学显示肺神经内分泌细胞[苏木精-伊红(H&E)染色，原始放大倍数×10]的黏膜内广泛增殖区域（A），以及（B）多灶性类癌微小瘤（H&E，原始扩大倍数×4）；（C）细支气管的突触素免疫组织化学染色突出显示增殖的神经内分泌细胞和微小瘤（原始放大倍数×4）
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DIPNECH是一种没被充分认识的罕见疾病，只有大约200例报告病例，是肺类癌的癌前病变。其特征是散在的肺神经内分泌细胞(pulmonary neuroendocrine cell,PNEC)沿支气管及细支气管黏膜增生所形成的小结节状或线状病灶。PNECs被认为具有气道化学感受器功能，并在低氧血症时分泌5-羟色胺并引起局部血管收缩。PNEC的增殖被认为是特发性的，与高海拔暴露有关，或在慢性肺病的背景下发生。因此，在肺纤维化、哮喘、COPD 和囊性纤维化患者中已有报道，但与一种疾病相比，并没有明确相关性。
DIPNECH常见的临床表现是隐匿性发作的劳力性呼吸困难、喘息和干咳，尽管部分患者可能无症状。DIPNECH的发病率和流行率尚不清楚，但与本例一致，常在无吸烟史的女性中发生，并且出现在生命的第五到六个十年（男女比例为10:1）。由于呼吸道症状通常归因于其他肺部疾病，DIPNECH常诊断延迟或漏诊。DIPNECH的临床病程是可变的，许多患者临床病情保持稳定，或随着时间推移，呼吸状态或生理测试仅出现轻微下降。但也有一小部分DIPNECH患者会因缩窄性细支气管炎而发展为严重的进行性疾病。
肺功能检查对DIPNECH的诊断没有特异性，多数患者1 s用力呼气量下降，符合阻塞性或混合阻塞性/ 限制性通气障碍的表现。胸部 X 线检查或CT更有助于诊断，其肺部受累通常呈双侧和弥漫性的，不同大小的结节及空间异质性是主要影像学表现。这些结节通常为卵圆形至球形，边界清楚或磨玻璃样，通常位于肺段支气管的外周和远端。通常存在提示气道疾病的一般发现，如支气管壁增厚、黏液嵌塞、轻度支气管扩张以及空气潴留或“马赛克”衰减。一些研究还报告了几乎所有DIPNECH患者都存在马赛克灌注的显著表现。虽然胸部影像学检查不足以确诊 DIPNECH，但在适当的临床情况下具有提示性。
DIPNECH的确诊需要组织病理学证实。DIPNECH是不突破基底膜的PNECs的增殖。一般这些细胞具有较低增殖指数（低Ki67阳性率），免疫组织化学染色显示神经内分泌标记物阳性包括突触素、嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶和CD56。当PNECs增殖并突破基膜时被称为微小瘤(直径< 5 mm)或类癌(直径≥5 mm)。增生的PNECs分泌肽，导致炎症细胞聚集，最终导致小气道闭塞和缩窄性细支气管炎的发展。以轻度慢性炎症细胞浸润、细支气管壁增厚和气道纤维化为特征的缩窄性细支气管炎是DIPNECH的组织学标志。由于对DIPNECH没有明确定义的诊断标准，所以提出的病理标准将该疾病定义为神经内分泌细胞增生（在≥3个不同的气道中有≥5个PNECs）和气道中存在≥3个微小瘤。
DIPNECH是肺类癌的前驱病变，考虑到它只有很小的浸润、转移及扩散的风险，治疗继发阻塞性肺病是首选的治疗措施。总体而言，DIPNECH预后良好，临床处理以密切随访为主，外科治疗效果尚不明确，若阻塞性症状日益严重，可以姑息性切除；若已形成类癌，则可行肿瘤全切或肿瘤根治术。
参考文献：
1. Self A, Afshar K, Kafi A,et al. An Unexpected Cause of Lung Disease Identified After Lung Transplantation. Chest. 2023 Oct;164(4):e111-e115.
2. 曹静,吕志排,党秋红等.弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生12例临床病理分析[J].郑州大学学报(医学版),2015,50(05):716-718.
