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ILD是由许多已知或未知原因引起的以肺泡单位炎症和（或）纤维化为基本病变特征，进而引起肺结构紊乱和肺功能丧失的一组弥漫性肺部疾病的总称²，特发性肺纤维化（IPF）是最典型的纤维化性ILD（f-ILD）。然而，除IPF以外的f-ILD尽管进行了初始治疗，仍可发展为PPF。除了PPF之外，其他类似的术语也常用，包括进行性纤维化性ILD（PF-ILD）和具有进行性表型的慢性纤维化性ILD。从广义上讲，这三个术语都描述了相似的患者群体，尽管经过规范治疗，但肺纤维化仍在逐渐恶化³。

2022年，美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合发布了《成人特发性肺纤维化（更新）和进展性肺纤维化：ATS/ERS/JRS/ALAT官方临床实践指南》^4，（以下简称ATS/ERS/JRS/ALAT指南），该指南首次引入了进展性肺纤维化（PPF）的概念，并给予了明确定义：对于在胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)上存在肺纤维化的放射学证据的非IPF的ILD患者，在过去一年内至少满足以下三个标准中的两个且排除其他解释：(1)症状恶化；(2)放射学进展；(3)生理学进展（详见表1）。该指南推荐将PPF作为描述ILD疾病进展状态的首选术语。需要强调的是，PPF并非一个独立的诊断类别，而是一个用于表征患者预后的标准，其定义的更新反映了抗纤维化治疗领域不同临床试验标准的更新³。

表1. ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南对PPF的定义³

CTD-ILD中最有可能发展为PPF的是RA-ILD和SSc-ILD，此外，患有混合性结缔组织病、特发性炎性肌病、干燥综合征、血管炎和系统性红斑狼疮的患者也可能发展为PPF。对于CTD-ILD的治疗，低剂量糖皮质激素单一疗法或与免疫抑制剂联合被视为一线方案，常用免疫抑制剂包括环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂，然而，除了在SSc-ILD中使用环磷酰胺和霉酚酸酯外，它们的疗效尚未在随机对照试验中得到验证，它们的使用是基于临床经验和真实世界的数据³。

对于那些接受糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后病情仍持续进展的患者，可以考虑抗纤维化治疗，或使用生物制剂（如利妥昔单抗、托珠单抗或阿巴西普）进行挽救治疗，特别是在伴有炎症的ILD患者中。最近的几项临床试验表明，抗纤维化疗法可以帮助减缓具有进行性纤维化表型的ILD患者的疾病进展。尼达尼布也被批准用于治疗具有进行性表型的ILD患者和SSc-ILD患者³。

RA-ILD：根据2021年的数据，RA是一种慢性系统性自身免疫性疾病，影响中国约500万人，ILD是RA的主要肺部并发症，对患者的发病率和死亡率有重大影响，来自中国的一项研究发现，544例患者中有15.3%的患者根据HRCT诊断为ILD⁵，此外，全球约26%的RA-ILD患者会发展为PPF。与PPF相关的预后因素包括：存在UIP的放射学模式，基线DL_CO<54%，随访期间FVC下降≥10%，白细胞介素-6（IL-6）、涎液化糖链抗原-6（KL-6）和抗环瓜氨酸肽抗体水平升高，胸部HRCT显示肺部广泛受累（表2）^3,6。

SSc-ILD：SSc是一种罕见的异质性结缔组织病，其特征是微血管损伤、先天免疫和适应性免疫失调以及皮肤和多个内脏器官（包括肺）的广泛纤维化。大约1/4的患者在SSc诊断后3年内出现明显的肺部受累，ILD 是最常见的直接肺部受累形式之一，也是SSc患者发病和死亡的主要原因。全球约31%的SSc-ILD患者会发展为PPF³。

IIM-ILD：IIM是一组异质性疾病，其特征是骨骼肌和肌外器官（包括肺）发炎。成人最常见的临床亚型是多发性肌炎和皮肌炎。ILD是IIM患者生存率低的最重要预后因素之一，IIM-ILD患者中PPF的患病率尚不清楚，但众所周知，抗tRNA合成酶抗体，MDA5和Ro52与PPF的发生有关³。来自中国的一项回顾性研究发现，307例 IIM-ILD患者中有30.6%的PPF患者，急性或亚急性肺炎发作、单次呼吸DL_CO%预计值较低以及HRCT上存在广泛的肺泡损伤均可能增加PPF风险（P<0.01）（表2）⁷。

过敏性肺炎（HP）是一种由吸入低分子量化合物引起的免疫介导的ILD，可表现为两种形式：急性，主要是炎性HP（非f-HP）和慢性或纤维化性HP（f-HP）。全球约21%的f-HP患者可能会进展为PPF³。一项对292例f-HP患者的登记研究发现，PPF患者较非PPF患者吸烟时间更长，男性比例更高、性别-年龄-生理学（GAP）评分以及查尔森合并症指数（CCI）均更高，肺功能更低（表2）⁸。在治疗方面，对于进展为PPF和/或对标准治疗反应不佳的f-HP患者可能受益于抗纤维化药物³。

纤维化性职业性ILD包括石棉肺、矽肺和慢性铍肺。全球约20-40%的石棉肺患者、中国约50%的矽肺患者会发展成PPF。进展为PPF和/或对标准治疗反应不佳的患者可能受益于抗纤维化药物³。

在RA-ILD、SSc-ILD、IIM-ILD、f-HP、纤维化性职业性ILD患者中，与疾病进展相关的预后因素涉及到人口特征、临床特征、肺功能检查、实验室参数以及HRCT等多个方面，详见表2。

表2.CTD-ILD、f-HP和纤维化职业性ILD疾病进展相关预后因素^3,6,7,8

对于PPF的诊断，我们认同2022年ATS/ERS/JRS/ALAT指南标准。人工智能的未来改进可能会为胸部成像提供更好的精度来辅助诊断PPF。支气管镜检查不常规进行，除非血清学筛查显示感染; 同样，除非患者患有合并肿瘤，否则不会常规进行冷冻活检。

关于PPF的治疗，2022年ATS/ERS/JRS/ALAT指南推荐尼达尼布用于治疗标准治疗失败的PPF患者。与该指南一致，2018年中国专家共识声明建议临床医生在决定CTD-ILD患者的治疗方案时考虑发展为PPF的可能性，治疗目标是延缓疾病进展和PPF的发展和改善患者的生活质量^3,9。

2023年美国风湿病学会（ACR）联合美国胸科医师学会（CHEST）发布的指南用系统性自身免疫性风湿病相关ILD（SARD-ILD）的术语替代了CTD-ILD¹⁰，对于最初进行了ILD治疗仍发生进展的SARD-ILD患者, 该指南有条件地推荐霉酚酸酯、利妥昔单抗、环磷酰胺和尼达尼布作为治疗选择。然而，目前对这些治疗的最佳顺序，是否额外使用免疫抑制剂还是早期使用抗纤维化药物的益处的证据有限^3,10。

对于SSc-ILD患者，我们认同2023年美国胸科学会（ATS）关于SSc-ILD的临床治疗指南中推荐的关于免疫抑制和抗纤维化药物的治疗策略，具体来说，对于免疫抑制治疗，应考虑首选霉酚酸酯或环磷酰胺，而对于抗纤维化药物，推荐使用尼达尼布^3,11。此外，我们建议联合免疫抑制和抗纤维化药物治疗出现PPF的SSc-ILD患者³。无独有偶，2023年欧洲风湿病联盟（EULAR）也更新了治疗系统性硬化症的推荐：应考虑使用霉酚酸酯（1A）、环磷酰胺（1A）、利妥昔单抗（1A）、尼达尼布单独或与霉酚酸酯联合（1A）、托珠单抗（1B）治疗SSc-ILD¹²。具体的指南推荐见表3。

表3.关于非IPF的ILD患者治疗的指南推荐