前言
近期，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）已于新加坡圆满落幕。一项由中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授牵头开展的评估一线奥希替尼治疗进展后，基于荧光原位杂交（FISH）、二代测序（NGS）和微滴式数字聚合酶链反应（ddPCR）进行间质-上皮细胞转化因子（MET）扩增检测性能比较的前瞻性多中心研究成功入选本次会议壁报展示（摘要号：677P）[1]。医脉通特邀该研究的研究者中国医学科学院肿瘤医院邢镨元教授解读该项研究成果，并解析MET扩增检测方法的应用现状与优化路径。
应用FISH、NGS和ddPCR检测MET扩增性能的比较分析
MET扩增是奥希替尼一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）失败后的关键耐药机制之一。目前，FISH是检测MET扩增的金标准，NGS也已在临床实践中得到广泛应用，同时ddPCR也是一种具有高敏感性和特异性的检测MET扩增的可选方法。但NGS和ddPCR较FISH在MET扩增检测中的一致性尚需进一步验证。
研究前瞻性纳入奥希替尼一线治疗失败后的EGFR突变晚期NSCLC患者，并收集配对的组织和血浆样本。通过FISH和NGS检测组织样本的MET扩增，通过ddPCR和NGS检测血浆样本的MET扩增。此前有研究将FISH基因拷贝数（GCN）≥10（FISH 10+）定义为高水平MET扩增[2]。本研究参考FISH 10+基准将优化的组织NGS阈值定义为MET GCN≥8.63。并以FISH 10+为参照，分析NGS（组织和血浆）、优化的NGS（组织）以及ddPCR（血浆）较FISH在MET扩增检测中的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）以及总体百分比一致性（OPA）。
自2022年2月25日至2024年4月29日期间，研究共入组182例患者，并对149例具有配对组织和血浆样本的患者进行最终分析。36例患者基于FISH、NGS和ddPCR进行MET扩增检测，其中FISH（GCN≥10）检测的MET扩增检出率为13.9%（表1）。
表1. 36例患者中MET扩增占比
以FISH（GCN≥10）检测MET扩增为参照，在组织样本中，优化的NGS较非优化NGS具有更高的特异性（100% vs 71.0%）和准确性（100% vs 75.0%），两者均保持100%的高敏感性；在血浆样本中，ddPCR较NGS具有更高的敏感性（100% vs 40.0%）和准确性（94.4% vs 88.9%），特异性相似（93.6% vs 96.8%）（表2）。
表2. 36例患者中MET扩增检测的一致性
总体而言，优化的NGS是EGFR突变晚期NSCLC患者经奥希替尼一线治疗失败后检测组织高水平MET扩增的一种可行方法。当组织样本不可及时，血浆样本可作为MET扩增检测的替代样本。但仍需更大样本量研究进一步验证。
专家点评
MET扩增是原发性致癌驱动基因变异之一，也是诱导EGFR-TKI获得性耐药的重要机制之一。目前研究表明，EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的晚期NSCLC患者可从靶向治疗中获益[3-5]。因此，进行准确的MET扩增检测对EGFR突变NSCLC患者的全程精准化管理至关重要。但遗憾的是，由于MET扩增的复杂性和目前检测手段的局限性，针对MET扩增的检测仍有待进一步优化。
FISH是目前检测MET扩增的金标准，NGS也是检测MET扩增的常用手段之一，但当下对于NGS应用的成熟度尚需进一步临床验证。既往一项评估 NGS与FISH在中国EGFR-TKI耐药NSCLC患者中MET扩增检测一致性的研究显示，组织NGS与FISH检测一致性良好，但血浆ctDNA NGS的灵敏度仍需进一步验证和提升[6]。此外，ddPCR在MET扩增检测中也展现出一定潜力，有研究显示，基于ddPCR血浆检测MET扩增与FISH检测具有较高的一致性（灵敏性：74.1%；特异性：92.5%；准确性：87.2%）[7]。本次报告的基于奥希替尼一线治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者开展的MET扩增检测结果与既往研究相似，ddPCR血浆检测法与FISH用于MET扩增检测同样具有较高的一致性，血浆NGS检测同样需进一步提升灵敏度，且优化后的组织NGS检测与FISH检测整体一致性达到100%。此前有研究提示，以FISH 10+为阳性标准，NGS MET GCN最佳阈值为8.63[8]。本研究将优化后的组织NGS检测MET扩增阳性阈值判定为8.63，进一步证实了该阈值下组织NGS可作为检测高水平MET扩增的一种可行方法，也提示了未来在临床中进一步细化阈值的重要性。
在MET扩增NSCLC精准诊疗领域，未来需持续致力于优化NGS以及ddPCR检测方法的特异性与灵敏度，以更好地筛选出从靶向治疗中获益的患者。并基于不同的检测方法建立标准化的检测流程和判读标准，确保检测结果的准确性和可比性。同时，可结合其他生物标志物开发联合诊断模型，为患者提供更加精准化、个性化的诊疗方案。也可基于液体活检进行动态监测，通过定期检测血液中的MET扩增状态，实时追踪疾病进程。此外，借助人工智能等新兴技术，或可进一步提升MET扩增检测的准确性。相信随着MET扩增精准诊疗的不断发展，能够为MET扩增患者带来更好的治疗效果和生存质量。
邢镨元 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科 主任医师 硕士生导师
北京协和医学院肿瘤学博士
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分会候任主任委员
北京整合医学学会肺癌专业委员会副主任委员
中国老年学会肿瘤专业委员会靶向治疗分会常委
中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
中国女医师协会肿瘤专业委员会委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
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审批号：CN-150490
有效期：17/03/2025
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