哮喘治疗新视角：二甲双胍、GLP-1RAs等降糖药物或将成为哮喘管理的新星

哮喘是一种普遍存在的慢性呼吸道疾病，其特征是气道炎症和气道高反应性。全球范围内，哮喘患者数量庞大，且与肥胖、胰岛素抵抗、高血糖等代谢紊乱症状紧密相关。这些代谢紊乱症状最终可能导致2型糖尿病（T2D），而T2D患者中哮喘的发病率和病情严重程度均有所增加。在糖尿病治疗领域，二甲双胍和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）是两种广泛使用的药物，既往一些大型观察性研究也暗示这些药物可能与减少哮喘加重、症状和住院治疗有关。

然而，目前还没有研究具体探讨这些药物与哮喘结果的联合效应，也很少有研究充分控制血糖控制、哮喘严重程度和炎症表型等混杂因素而充分验证其治疗哮喘的作用。为此，Bohee Lee 等人开展了一项研究，探讨二甲双胍和其他降糖药（GLP-1RA、二肽基肽酶-4 抑制剂、磺脲类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂和胰岛素） 与哮喘发作的相关性。

本研究基于英国CPRD的电子健康记录数据库，纳入了2004年至2020年间的数据。研究采用了两种方法：自身对照病例系列（SCCS）和通过倾向评分逆概率加权（IPTW）的二甲双胍新使用者。所有受试者均为患有2型糖尿病且新使用二甲双胍的人群。主要研究结果为12个月内首次哮喘加重事件的发生率，包括短期口服皮质类固醇、计划外的哮喘相关门诊、住院或死亡。研究还对多种可能影响结果的代谢参数（BMI、血糖控制）和哮喘表型（2型炎症、哮喘严重程度）进行了分析。

研究在超过200万的哮喘患者中，有4278名患者（平均年龄52.9岁，61.2%为女性）被纳入SCCS分析，8424名患者（平均年龄59.7岁，55.7%为女性）被纳入IPTW队列。

二甲双胍与哮喘加重风险降低相关：

研究发现，使用二甲双胍的患者在12个月的随访期间，哮喘加重的风险降低了24%。这一结果在SCCS分析中表现为相对危险度（IRR）为0.68，95% CI为0.62-0.75；在IPTW队列中表现为风险比（HR）为0.76，95% CI为0.67-0.85。这意味着，与未使用二甲双胍的患者相比，使用二甲双胍的患者哮喘加重的风险显著降低（图1）。

图1 主要分析和分层分析中二甲双胍与哮喘发作之间的关联

GLP-1RAs的附加效果：

在二甲双胍的基础上，附加使用其他降糖药物的患者中只有使用GLP-1RAs的患者，其哮喘加重风险进一步降低了约40%。在SCCS分析中，GLP-1RAs的IRR为0.60，95% CI为0.49-0.73，表明GLP-1RAs的使用与哮喘加重风险的显著降低相关（图2）。

图2 附加抗糖尿病药物和二甲双胍与哮喘发作（sccs）的协同关联

代谢参数和哮喘表型的影响：

研究还发现，无论是BMI、HbA1c水平、血液中嗜酸性粒细胞计数还是哮喘严重程度，这些代谢参数和哮喘表型都没有改变二甲双胍和GLP-1RAs对哮喘结果的观察效果。这表明这些药物的效果可能独立于传统的基于嗜酸性粒细胞的哮喘表型划分。

时间效应分析：

在SCCS分析中，二甲双胍降低哮喘加重风险的效果在开始使用后的前3个月内最为显著，IRR为0.66，95% CI为0.58-0.74，并且在随后的9个月内持续存在（图3）。这表明二甲双胍的保护作用可能在开始治疗后迅速出现，并在至少一年内持续。

图3 二甲双胍使用与哮喘发作之间的关联

阴性对照分析：

为了评估潜在的偏倚，研究还进行了阴性对照分析。结果显示，二甲双胍与其他非哮喘相关的医疗事件（如腹痛、蜂窝织炎、手臂骨折和其他轻微疾病）之间没有关联，进一步支持了二甲双胍降低哮喘加重风险的效果不是由其他未测量的混杂因素引起的。

这些结果为二甲双胍和GLP-1RAs作为哮喘潜在治疗手段提供了有力的证据，并表明这些药物的效果可能不依赖于其降血糖或减重的作用，而是可能通过直接调节肺部的免疫途径或病毒宿主反应来减轻哮喘风险。

综合研究结果得出结论，二甲双胍与哮喘发作风险的显著降低相关，而GLP-1RAs的使用则进一步降低了哮喘发作的风险。这些效果似乎与血糖控制或体重减轻的机制无关，而是跨哮喘表型发挥作用。这些发现为哮喘治疗提供了新的视角，并提示二甲双胍和GLP-1RAs可能被考虑用于没有2型糖尿病的哮喘治疗。

在探讨哮喘治疗的新视角时，我们不得不关注二甲双胍和GLP-1RAs这两种糖尿病治疗药物的潜力。哮喘，作为一种与代谢紊乱紧密相关的慢性疾病，其治疗策略正迎来新的变革。

最新的研究显示，二甲双胍和GLP-1RAs不仅在控制血糖方面表现出色，还可能在降低哮喘加重风险方面发挥作用。既往研究发现，二甲双胍和GLP-1RAs可能通过直接调节肺部的免疫途径或病毒宿主反应来减轻哮喘风险。在细胞实验和临床前模型中，二甲双胍减轻了包括气道嗜酸性粒细胞增多、白细胞介素6、白细胞介素1β和活性氧在内的多个涉及哮喘的介质。GLP-1RAs也可能减轻变应原诱导和病毒诱导的机制，包括气道炎症、气道高反应性和粘液分泌。

本次研究进一步证实了这一点，他们发现二甲双胍使用与哮喘加重风险降低24%相关，而GLP-1RAs的附加使用则进一步降低了约40%的风险。而且本次研究进一步揭示了这些药物可能独立于传统哮喘表型划分的疗效，这意味着它们可能对所有类型的哮喘患者都有潜在的疗效。这一发现不仅挑战了我们对哮喘治疗的传统认识，也为开发新的治疗策略提供了新的方向。研究还发现，无论是BMI、HbA1c水平、血液中嗜酸性粒细胞计数还是哮喘严重程度，这些代谢参数和哮喘表型都没有改变二甲双胍和GLP-1RAs对哮喘结果的观察效果，这进一步支持了这些药物可能通过直接调节肺部的免疫途径或病毒宿主反应来减轻哮喘风险。

本次研究发现对临床实践具有重要意义。首先，它鼓励我们重新审视哮喘和2型糖尿病人群，认识到哮喘是2型糖尿病相关合并症，并跨专业改善这一脆弱人群的护理。其次，专家指南应考虑2型糖尿病治疗建议中的哮喘合并症。最后，也为今后降糖药物的新作用指明了方向，支持未来抗糖尿病药物临床试验中的哮喘和其他慢性呼吸道疾病结果。

考虑到目前缺乏支持在合并2型糖尿病人群中优先开处方二甲双胍或GLP-1RAs或单独开处方哮喘的随机临床试验。未来的研究应聚焦于这些药物在没有2型糖尿病的哮喘患者中的疗效和安全性，以及它们在改善哮喘患者代谢功能障碍中的作用。这些研究将为哮喘治疗提供更多的证据，帮助我们更好地理解和利用这些药物的潜力。

参考文献：

1.Lee B, Man KKC, Wong E, Tan T, Sheikh A, Bloom CI. Antidiabetic Medication and Asthma Attacks. JAMA Intern Med. Published online November 18, 2024. 

2.Cahill KN, Foer D. Borrowing From the Type 2 Diabetes Armamentarium for Asthma. JAMA Intern Med. Published online November 18, 2024.