前言
2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于当地时间12月6号至12月8号在新加坡举行。这场盛会汇聚众多肿瘤学专家学者，展示和讨论亚太地区相关肿瘤学最新临床与研究进展，为国际同行提供了重要的交流机会。本次ESMO Asia大会上公布了前瞻性中国真实世界研究FLOURISH中奥希替尼单药一线治疗表皮生长因子受体（EGFR）突变（Ex19del/L858R）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性结果与获得性耐药机制结果。医脉通特邀浙江省肿瘤医院余新民教授，针对本次FLOURISH研究更新的数据进行解读，以期为中国真实世界中奥希替尼的临床应用提供参考。
余新民 教授
主任医师
浙江省肿瘤医院 胸部肿瘤内科 副主任
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员
浙江省免疫学会临床免疫专业委员会委员
浙江省医师协会肿瘤精准学会委员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向专业委员会委员
真实世界研究更新：力证一线治疗疗效与安全性
EGFR突变是NSCLC最常见的突变类型，多项随机对照研究均证实，三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI可为患者带来显著获益，也使其成为国内外EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的一线标准治疗。为了进一步验证在实际临床中的应用，三代EGFR-TKI真实世界研究也逐步展开，对该治疗模式的临床应用具有重要意义。
本次ESMO Asia年会公布了FLOURISH研究的疗效和安全性结果以及获得性耐药机制结果[1,2]。FLOURISH研究是一项多中心、前瞻性、非干预性研究，旨在探索中国真实世界中奥希替尼一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效和安全性，主要研究终点为至停药或死亡时间（TTD），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性[1]。
自2020年7月27日至2022年4月27日，该研究共筛查了中国22家中心的507例患者，其中有481例至少接受过1次奥希替尼一线治疗的患者纳入全分析集（FAS）进行疗效和安全性分析。在481例患者中，34.3%的患者合并有中枢神经系统（CNS）转移，76.5%的患者ECOG PS为0-1，93.6%的患者疾病分期为IV期。结果显示，中位随访21.8个月后，有267例（55.5%）患者停药，中位TTD为24.6个月（95%CI 22.4-26.7），中位PFS为19.4个月（95%CI 16.2-20.4），中位OS为41.0个月（95%CI 39.7-NR），3年OS率为60.6%（95%CI 55.3%-65.4%）。亚组分析显示，在CNS转移（n=165）患者中，中位TTD、中位PFS和中位OS分别为22.2个月、15.6个月和40.1个月，3年OS率为59.7%（95%CI 50.5%-67.7%）。在Ex19del和L858R突变患者中，mOS分别为41.0个月和37.2个月，mPFS分别为20.6个月和15.4个月。
图1.FAS患者mTTD、mPFS和mOS[1]
图2.Ex19del和L858R患者TTD、PFS和OS[1]
图3.基线伴/不伴CNS转移患者TTD、PFS和OS[1]
在安全性方面，有55例（11.4%）患者出现≥3级不良事件（AE），22例（4.6%）导致停用奥希替尼，总体安全性良好，未发现新的安全信号。综上所述，该研究结果表明，在真实世界中，奥希替尼一线治疗中国EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效与既往数据一致，安全性也可接受。
表1.FLOURISH研究FAS患者安全性数据汇总[1]
获得性耐药机制结果公布，与既往数据一致
此外，本次ESMO Asia大会还报告了获得性耐药机制的探索结果[2]。该研究分别对患者在基线（服用奥希替尼之前）与疾病进展（PD）时进行了二代测序（NGS），并进行耐药分析。截至2024年4月27日，197例患者发生PD，其中，在进展后已进行组织或血浆样本NGS评估的90例患者中，患者中位年龄为61.2岁，41例（45.6%）为Ex19 del突变，47例（52.2%）为L858R突变，88例（97.8%）为腺癌，85例（94.4%）临床分期为IV期。50例（56.2%）检测到耐药相关基因图谱，包括15例（16.9%）EGFR依赖性耐药与35例（39.3%）EGFR非依赖性耐药。
表2.PD后行NGS检测患者的基因谱[2]
在基线和PD时有配对样本的35例患者中，患者中位年龄为57.2岁，16例（45.7%）为Ex19del突变，19例（54.3%）为L858R突变，34例（97.1%）为腺癌，34例（97.1%）临床分期为IV期。19例（54.3%）和16例（45.7%）分别有配对组织和血浆样本。结果显示，15例（42.9%）检测到已知获得性耐药变异，其中4例（11.4%）为EGFR依赖性耐药，包括EGFR扩增（5.7%）和EGFR L718Q（5.7%）；11例（31.4%）为EGFR非依赖性耐药，其中MET扩增（11.4%）是最常见的获得性EGFR非依赖性耐药突变。此外，还检测到其他一些可能导致获得性耐药的基因组改变，如NKX2-1扩增（14.3%）和FANCM扩增（8.6%）。
表3.配对样本患者获得性耐药机制[2]
结果表明，FLOURISH研究中奥希替尼一线治疗的获得性耐药机制与既往数据一致，MET扩增仍然是主要耐药机制之一，FANCM扩增被认为是一个潜在的新型耐药标志物，有待进一步探索。
专家点评
EGFR-TKI的问世标志着EGFR突变阳性晚期NSCLC进入靶向治疗新时代，此后，多项随机对照试验证实第三代EGFR-TKI疗效优于第一代TKI，已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗选择。然而，尽管随机对照试验被誉为临床研究的“金标准”，但其外部真实性欠佳，因此，为了进一步验证在真实临床中的应用，第三代EGFR-TKI逐步开展了真实世界研究。真实世界研究可以作为随机对照试验的有效补充，为第三代EGFR-TKI的临床应用提供坚实的循证证据。
FLOURISH研究针对中国真实世界中奥希替尼一线治疗EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者的疗效和安全性展开探索。既往研究结果显示[3]，无论是在总人群还是基线伴CNS转移人群中，真实世界研究均显示出与FLAURA研究一致的疗效和安全性。此次更新进一步验证了FLAURA研究的结果，证实奥希替尼可为中国EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者带来真实临床获益。
除了奥希替尼，其他三代EGFR-TKI也在真实世界中展开了探索。今年WCLC大会公布了一项单中心回顾性真实世界研究[4]，评估了伏美替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者在真实世界中的临床效用。结果显示，在总人群中，伏美替尼一线治疗的ORR为77.8%（95%CI, 67.9-87.6），中位PFS达19.9个月（95%CI, 14.4-25.4）；在基线脑转移患者中，颅内ORR为84.6%（95%CI, 69.8-99.5），中位PFS为16.7个月（95%CI, 14.7-18.6）。安全性方面，≥3级AE发生率为5.6%。以上研究均从真实世界的角度，全面验证了三代EGFR-TKI单药治疗在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的疗效和安全性，为临床实践的方案选择提供有力证据。
然而，尽管第三代EGFR-TKI展现出良好的疗效，但几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者最终均不可避免发生耐药，给患者后续治疗带来极大的挑战，深入了解其耐药机制对后续治疗方案的选择以及患者预后具有重大影响。本次ESMO Asia大会更新了FLOURISH研究中奥希替尼获得性耐药机制探索的结果，更新结果显示与既往数据一致，为全面了解真实世界中奥希替尼的耐药机制提供了可靠证据。除此之外，其他三代TKI如阿美替尼既往亦有在真实世界中探索耐药机制的研究报道[5]，结果显示给予阿美替尼作为初始治疗时，发生可能导致获得性耐药的EGFR依赖性突变的患者比例为23.1%，检测到旁路或下游通路激活突变的比例为38.5%，耐药谱与奥希替尼相似。这些研究不仅为中国患者使用三代EGFR-TKI的耐药机制研究提供了真实世界数据，更是对于指导下一步治疗具有重要意义。目前，针对三代EGFR-TKI耐药机制的探索越来越清晰，耐药后治疗方案也越来越多，临床可根据患者疾病进展模式及不同耐药机制选择相应方案进行治疗。
总之，通过在条件更为复杂、患者基础情况更不可控的真实世界中对真实患者病例数据进行总结，更能反应临床实际情况，为三代EGFR-TKI的临床应用提供可靠证据。期待未来更大样本量的真实世界探索，为EGFR突变晚期NSCLC患者带来更多生存获益。
参考文献：
[1]Jianya Zhou, et al.Real-world effectiveness and safety of first-line (1L) osimertinib for EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: A prospective, multi-center, real-world study in China (FLOURISH Study).2024 ESMO Asia.665P.
[2]Jianya Zhou, et al.Mechanisms of acquired resistance to first-line (1L) osimertinib in EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC: Results from a prospective, multi-center, real-world study in China (FLOURISH study)2024 ESMO Asia.691P.
[3]Jianying Zhou, Jianya Zhou, Jing Zheng, et al. Real-World Outcomes of First-Line Osimertinib for EGFR Mutated Advanced NSCLC Patients in China: Interim Analysis of FLOURISH Study. 2022ESMO 1123P.
[4]Ningning Yan, Sanxing Guo, Siyuan Huang, et al. Furmonertinib as First-line Therapy for Chinese Patients with EGFR Mutation-Positive NSCLC: A Real-World Study. 2024 WCLC. EP.12A.08.
[5]Mi Tian, et al. Resistance landscape to almonertinib in EGFR-mutated NSCLC.2022 ESMO.1014P.
