其他肝病 | 杜昀蔚/连敏：免疫球蛋白G4相关肝胆胰疾病患者的临床特征与预后分析

免疫球蛋白（Ig）G4相关性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是免疫介导的系统性纤维炎症性疾病，可影响唾液腺、泪腺、胰腺、肾脏、肝内外胆管、大血管、肺等全身多部位器官；在组织病理学上，表现为丰富的淋巴-浆细胞浸润、席纹样纤维化以及闭塞性静脉炎等特征性改变。IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC）与1型自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是IgG4相关肝胆胰疾病（IgG4-related hepatobiliary-pancreatic disease，IgG4-HBPD）的主要表现形式，好发于60～80岁男性，临床诊断目前多采用结合临床表现、血生物化学和免疫学、影像表现、组织病理学、其他器官受累情况及糖皮质激素应答等要素的综合诊断标准（即HISORt标准） ［ 1 , 2 ］ ，同时需排除肝胆胰恶性肿瘤、原发性硬化性胆管炎和其他良性疾病。

糖皮质激素是目前的一线治疗药物。国外研究显示，高达90% ［ 3 , 4 ］ 的AIP与IgG4-SC患者激素治疗后缓解，IgG4-SC患者10年生存率为79%～81% ［ 4 , 5 ］ 。在我国，有关IgG4-HBPD的大样本临床研究报道尚不多见。本中心一项回顾性研究显示，60.0%的IgG4-SC患者在启动治疗0.5年时达到应答，在1年时应答率降至47.3%，共28.4%的患者在随访中经历至少1次肝脏疾病相关不良事件；肝胆恶性肿瘤发病风险不容忽视，对于这类患者合并肝胆恶性肿瘤的鉴别诊断尤为困难 ［ 6 ］ 。本中心长期接诊来自全国各地的疑难重症病例，在持续随访IgG4-HBPD患者并扩大队列的基础上，本项研究旨在分析更大样本的中国IgG4-HBPD队列的临床特征，并探索影响IgG4-SC患者远期预后的风险因素。

1.研究对象：依据HISORt标准 ［ 1 , 2 ］ ，纳入2011年1月1日至2022年12月31日期间于上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科就诊的179例成人IgG4-HBPD患者，收集其临床信息及诊疗资料，根据累及部位将其分为3组：孤立性IgG4-SC组，IgG4-SC/AIP组和孤立性AIP组,本研究为回顾性研究，免除知情同意，并经过上海交通大学医学院附属仁济医院临床研究中心审查立项（批准号：IIT-2023-0193）。

2.患者一般资料、实验室检查、影像学和病理学检查资料：（1）一般资料：诊断年龄、性别、病程、起病症状等；（2）实验室检查指标：白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板计数（PLT）、嗜酸性粒细胞计数（EOS）、白蛋白（Alb）、总胆红素（TBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、IgG、IgM、IgG4等；（3）影像学检查：超声、X线计算机断层摄影术（CT）、磁共振成像（MRI）、磁共振胰胆管成像、经内镜逆行胰胆管造影等；（4）活组织检查（由两位具有丰富执业经验的病理医师双盲阅片）。

3.治疗方案、疗效判定标准与主要终点事件：泼尼松龙起始剂量为0.5～0.6 mg·kg ^-1·d ^-1，根据个体应答情况每2～4周激素逐减，直至5～10 mg/d维持量。对于单用糖皮质激素治疗应答欠佳的患者，在启动激素治疗后联用免疫抑制剂（硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯）。临床应答标准包括症状缓解、生物化学指标好转及影像学检查显示胆道狭窄缓解或炎性肿块消失。本研究定义的主要终点事件包括随访期间新出现的肝硬化失代偿事件（显性腹水，食管-胃底静脉曲张破裂出血、显性肝性脑病），肝移植，肝脏、胆道或胰腺来源的恶性肿瘤和与肝胆胰疾病相关的死亡。

4.统计学方法：统计分析软件为SPSS 25。以“均值±标准差”或“中位数（Q₂₅， Q₇₅）”描述数值变量，以“例数（百分比）”描述分类变量。采用Mann-Whitney U检验或 χ²检验对数值变量（以及等级分类变量）或构成比进行比较。在Kaplan-Meier生存分析中，通过Log Rank检验比较组间差异。利用COX比例风险模型分析影响预后的风险因素。利用受试者操作特征曲线确定数值变量切值。P<0.05为差异有统计学意义。

1.一般资料：共纳入179例IgG4-HBPD患者资料，平均诊断年龄为（60.3±12.0）岁，男性占比74.9%（134例），随访时间为38（19～61）个月。孤立性IgG4-SC与IgG4-SC/AIP患者平均诊断年龄（54.2±13.6比63.0±9.6，P<0.001）及男性构成比（62.3%比78.8%，P=0.038）差异有统计学意义。起病症状见 表1 。77.4%的孤立性IgG4-SC、95.0%的IgG4-SC/AIP和63.0%的孤立性AIP患者存在显性起病症状。皮肤巩膜黄染症状在孤立性IgG4-SC和IgG4-SC/AIP中最为常见。孤立性AIP患者最常见起病症状为腹痛。仅2.8%（5/179）的IgG4-HBPD患者以肝硬化失代偿并发症起病。

2.实验室检查：与IgG4-SC/AIP比较，孤立性IgG4-SC患者血清GGT（P=0.013）、ALT（P<0.001）、AST（P=0.029）水平均较低；同时，后者显示较高的血清IgG（P=0.004）、IgM（P=0.001）及较低的IgG4（P<0.001）（ 图1 ）和IgG4/IgG比值（P<0.001）。与孤立性AIP比较，IgG4-SC/AIP患者表现出较高的血清TBil（P<0.001）、ALP（P<0.001）、GGT（P<0.001）、ALT（P<0.001）、AST（P<0.001）、FIB-4指数（P=0.001）和APRI指数（P<0.001）（ 表2 ）。

3.胆道及胰腺影像学表现：在IgG4-SC患者中，33例（24.8%）合并胆囊切除术后状态，29例（21.8%）合并胆囊结石，26例（19.5%）合并肝内或肝外胆管结石。根据Nakazawa等 ［ 7 ］ 所提出的胆道狭窄分型，孤立性IgG4-SC与IgG4-SC/AIP的影像表现可分为4型（ 表3 ），两组患者影像学表现的差异有统计学意义（ P<0.001）。在孤立性IgG4-SC中，4型最常见，占34.0%（18例）；2型占26.4%（14例）；1型占22.6%（12例）；3型最少见，占11.3%（6例）。就IgG4-SC/AIP而言，1型最常见（63.8%，51例），其次是4型（11.3%，9例）、3型（10.0%，8例）和2型（10.0%，8例）。

根据诊断AIP时CT或MRI表现，胰腺实质病变最常见表现形式为头颈部局限性肿物，在IgG4-SC/AIP和孤立性AIP中分别占53.8%（43例）和43.5%（20例）；其次是体尾部实质局限性受累，占比分别为23.8%（19例）和34.8%（16例）。胰腺实质弥漫性肿胀分别见于21.3%（17例）的IgG4-SC/AIP与19.6%（9例）的孤立性AIP患者。

4.治疗与应答：176例IgG4-HBPD患者起始时接受糖皮质激素治疗，其中4例IgG4-SC/AIP起始时采取激素联用免疫抑制剂。对接受糖皮质激素单药治疗的IgG4-HBPD患者临床应答状况进行分析后发现，孤立性IgG4-SC患者在启动治疗0.5年（P=0.002）及1年时（P=0.019）临床应答率均低于IgG4-SC/AIP患者。在IgG4-SC/AIP与孤立性AIP患者之间差异无统计学意义（ 表4 ）。

对接受糖皮质激素单药治疗患者的初治剂量进行分析，孤立性IgG4-SC初治剂量为30（20～30）mg，IgG4-SC/AIP用药剂量为30（20～30）mg，组间差异无统计学意义（P=0.755）。在治疗过程中，我们根据患者应答表现适时予以调整用药，对于应答不佳的患者，我们采取了包括逐渐减低糖皮质激素的方案，必要时联用免疫抑制剂的治疗。在启动初治后的1年内，分别有24.3%（9/37）和11.1%（6/54）的孤立性IgG4-SC和IgG4-SC/AIP患者接受联合用药治疗（P=0.095）。

5.预后：主要终点事件发生于17例（32.1%）孤立性IgG4-SC、3例（3.8%）IgG4-SC/AIP与1例（2.2%）孤立性AIP患者。在孤立性IgG4-SC组中，1例接受肝移植手术，肝胆疾病相关死亡与肝胆恶性肿瘤各占4例，另外8例患者随访期间出现失代偿事件。在IgG4-SC/AIP组中，观察到新发失代偿事件、肝胆恶性肿瘤及肝胆疾病相关死亡各1例。1例孤立性AIP患者发生胰腺恶性肿瘤。Kaplan-Meier生存分析结果显示，对于孤立性IgG4-SC，其3年内免于主要终点事件生存率为79.0%，5年生存率降至64.9%，而同期IgG4-SC/AIP患者生存率分别为98.5%和95.9%（P<0.001）。孤立性AIP患者生存率在3～5年内维持于97.1%，与IgG4-SC/AIP之间差异无统计学意义（P>0.05），见 图2 。

6.与IgG4-SC患者预后相关的风险因素：对发生终点事件与未发生终点事件患者的基线临床特征进行比较（表5），选取 P<0.05的变量，并借助受试者操作特征曲线以确定数值变量切值，将其代入COX回归分析。同时，为分析应答与否是否影响终点事件的发生，我们将基线指标、应答与否均作为风险因素纳入分析，多因素分析提示，经治疗半年时应答不佳的患者发生不良事件的风险显著升高（HR=11.488， P=0.002），且基线时是否存在肝硬化仍有影响（HR=6.708，P=0.004）（ 表6 ）。

既往研究提示，IgG4相关性疾病对糖皮质激素应答良好，绝大多数患者预后良好。一项来自多国多中心临床研究数据提示，经糖皮质激素治疗后AIP缓解率高达99.6% ［ 8 ］ 。前瞻性研究结果显示，IgG4-HBPD患者总体应答率约97%，仅5%进展为肝硬化，胆胰恶性肿瘤发病率为1.7% ［ 9 ］ 。来自北美的多中心研究结果显示，IgG4-SC治疗后缓解率达95%，5～10年肝硬化发病率约5%～7%，罹患胆管癌的发病率约3%～4% ［ 5 ］ 。来自日本的全国多中心研究显示，87%的经治患者血清ALP降至正常范围或较基线减低至少1/2，90%显示胆道狭窄有明显减轻，10年中免于肝胆疾病相关死亡生存率达97.7% ［ 4 ］ 。在上述文献报道中，孤立性IgG4-SC病例占比较少，相较于IgG4-SC合并AIP更为罕见，因此孤立性IgG4-SC患者的大样本真实世界研究更值得期待。本研究纳入单中心179例IgG4-HBPD患者，描述其临床表现、血清生物化学及免疫学特点、影像学特征，重点关注孤立性IgG4-SC与IgG4-SC/AIP患者在治疗应答与临床预后等方面的差异。

我们发现，孤立性IgG4-SC患者临床特征有别于IgG4-SC/AIP。前者平均诊断年龄约54.2岁，男女性别比约1.7∶1，血清IgG4水平较低；IgG4-SC/AIP与孤立性AIP人口学特征较相似，其平均诊断年龄偏高，女性患者比例相对较小。在影像学上，约1/3的孤立性IgG4-SC表现为肝门部胆管局灶狭窄（4型），而肝内外胆管多灶狭窄（2型）、肝门部与胆总管下段狭窄（3型）及胆总管下段局灶狭窄（1型）等表现相对少见，1型则在IgG4-SC/AIP病例中占据数量优势。国外亦有报道孤立性IgG4-SC与IgG4-SC/AIP患者在性别构成和影像学表现上的差异 ［ 10 ］ 。

孤立性IgG4-SC患者治疗0.5年的临床应答率仅61.0%，5年内免于主要终点事件累积生存率为64.9%；相比之下，IgG4-SC/AIP应答率达87.7%，生存率约95.9%。更为重要的是，我们发现孤立性IgG4-SC治疗0.5年时应答不佳使其不良事件发生风险大为增加。近期国外学者提出假设，肝脏组织IgG4 +浆细胞浸润现象可能与胆管反应及肝脏纤维化进程存在深层联系 ［ 11 ］ ，提示IgG4 +浆细胞持续浸润与临床应答不佳密切相关。关于病变位置的影响，来自韩国的一项多中心研究发现，相比局限于胆总管胰腺段的IgG4-SC，当狭窄病灶处于肝内胆管或胰腺上段肝外胆管时，可能导致较低的治疗应答率和较高的肝硬化发病率 ［ 12 ］ 。在本研究队列中，随访期间发现肝胆恶性肿瘤者比例为3.8%，受限于随访时间和病例数，未能进一步分析相关风险因素。既往研究提示，IgG4-RD患者罹患恶性肿瘤风险高于健康人群，胆胰恶性肿瘤原发病灶常与IgG4-SC和AIP炎症区域相一致，发病机制虽不明确，但高龄和IgG4-RD高复发率均可增加患癌风险，而糖皮质激素维持治疗（≥3年）可能为保护因素 ［ 13 , 14 ］ 。

糖皮质激素是IgG4-RD临床治疗方案的一线方案，但仍有部分患者无法耐受或对激素治疗应答欠佳，由此引入生物制剂在上述患者中的应用。多项临床研究发现，对于初发和复发IgG4-RD患者，针对CD20的利妥昔单抗治疗可有效诱导病情缓解 ［ 15 ］ 。单克隆抗体dupilumab对IL-4和IL-13信号通路发挥抑制作用，对于IgG4相关泪腺涎腺炎伴过敏性哮喘或鼻窦炎治疗有效，还需更多的临床研究进行验证 ［ 16 ］ 。此外，B淋巴细胞成熟抗原配体BAFF与APRIL可能成为下一治疗靶点。重组融合蛋白telitacicept能同时抑制B淋巴细胞刺激剂（BLyS）和APRIL两个细胞因子，因而被应用于治疗B细胞介导自身免疫性疾病。在一项纳入10例IgG4-RD的前瞻性单臂临床试验中，糖皮质激素短期诱导序贯telitacicept治疗24周时60%的IgG4-RD达到部分缓解 ［ 17 ］ 。对于糖皮质激素应答不佳的IgG4-SC患者，目前多个新型治疗靶点的药物用于临床实践，未来亟需更大样本量的高质量临床研究进一步验证其安全及有效性。

受限于该队列为回顾性研究，作者团队的研究存在以下不足之处，部分患者临床指标存在缺失导致病例被剔除，各组别样本量略显不均，且研究截止时的随访时间有限，难以详尽观察IgG4-HBPD患者自然史全貌。后续工作将进一步优化临床研究策略，通过开展多中心、前瞻性研究为IgG4-HBPD患者队列研究提供更高质量的临床实践证据。

综上所述，作者团队发现孤立性IgG4-SC患者临床应答率及无不良事件生存期均低于IgG4-SC/AIP患者。对于治疗前即进展至肝硬化阶段的IgG4-SC患者，其发生肝胆疾病不良事件的风险显著增加，因此，基线时是否存在肝硬化、治疗半年时的应答与否可能具有预测价值。上述发现将有助于临床工作者及早识别进展风险较高的IgG4-SC患者并及时提供干预。

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