优先预发表 | 陈丽芳/杨玲玲：易误诊为自身免疫性肝炎的Wilson病1例及文献复习

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肝豆状核变性又称Wilson病，是因铜转运ATP酶β（ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病，是一种常染色体隐性遗传的罕见疾病，其临床表现多样，以肝脏、神经及精神系统症状最为常见。由于Wilson病可表现为淋巴细胞和浆细胞浸润、界面炎等自身免疫性肝炎（AIH）的肝脏病理特点，且临床指标可表现为转氨酶升高、自身免疫性抗体阳性，常导致难以与AIH相鉴别。现报道南1例易误诊为AIH的Wilson病，并进行相关文献复习，以期为Wilson病的临床诊治提供借鉴。

患者女性，14岁，于2023年11月15日因“全身皮肤瘙痒，伴巩膜黄染、四肢瘀点瘀斑2月余”入院。患者2月余前无明显诱因开始出现全身皮肤瘙痒，伴巩膜黄染及四肢皮肤少许瘀点瘀斑，无发热，无腹痛、腹胀，无畏寒发热等情况。既往存在闭经、月经失调和皮肤痤疮等病史，身体发育及智力正常，服用中草药及中成药（具体成分不详）约9个月。于当地县人民医院皮肤科就诊，考虑“过敏性紫癜”。血常规检查结果：白细胞6.11×10⁹/L，血红蛋白104 g/L，血小板87×10⁹/L；肝功能检查结果：丙氨酸转氨酶（ALT）35 U/L，天冬氨酸转氨酶74 U/L，总胆红素46.9 μmol/L，白蛋白22.4 g/L，碱性磷酸酶99 U/L，γ-谷氨酰转移酶146 U/L；凝血功能检查结果：凝血酶原时间19.4 s，国际标准化比值（INR）1.69；其他果：铜蓝蛋白0.13 g/L（正常0.2～0.6 g/L），抗核抗体（ANA）阳性，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒阴性，EB病毒、巨细胞病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒阴性。腹部彩超提示肝回声增粗欠均匀、少量腹腔积液。于当地县医院经护肝、退黄、利尿等治疗后，患者皮肤瘙痒症状缓解，因铜蓝蛋白重度低下且ANA阳性，为排外肝豆状核变性（Wilson病）及自身免疫性肝炎（AIH），遂入南昌大学第二附属医院进一步诊治。

入院后查体结果：神志清楚，颜面部见痤疮及色素沉着，皮肤黏膜、巩膜轻度黄染，腹部平软，无压痛反跳痛，双下肢无浮肿；血常规检查结果：白细胞5.57×10⁹/L，血红蛋白108 g/L，血小板102×10⁹/L；肝功能检查结果：白蛋白28.4 U/L，天冬氨酸转氨酶63 U/L，总胆红素44.6 μmol/L，直接胆红素27.3 μmol/L，白蛋白25.4 g/L，碱性磷酸酶123.7 U/L，γ-谷氨酰转移酶131.1 U/L；凝血功能检查结果：凝血酶原时间18.4 s，经皮腔内血管成形术43.8%；铜蓝蛋白0.049 g/L（正常0.2～0.6 g/L）；免疫球蛋白检查结果：IgA 5.89 g/L，IgG 34.30 g/L，IgM 3.89 g/L，血沉95 mm/L；其他检查结果：ANA 1∶100，抗线粒体抗体（AMA）++，SP100、gp210阴性，抗平滑肌肌动蛋白阴性。腹部CT扫描提示肝内多发再生结节可能，肝硬化改变；肝脏弹性指数：12.7 kPa；胃镜检查：食管静脉稍显露。

入院由于复查CER仍重度低下（0.049 g/L），遂进一步检测血清铜：0.391 mg/L（正常0.72 mg/L～1.20 mg/L），以及24 h尿铜：788 μg（正常15～30 μg）。头颅MRI扫描结果显示：基底核高信号，提示重金属沉积及变性可能（ 图1 ）。眼底检查结果提示：眼底弥散光和裂隙灯下见角膜后弹力层形成的绿褐色环即K-F环（ 图2 ），是Wilson病的典型特征之一。ATP7B基因热点突变检测结果提示：变异位于ATP7B基因第8号外显子，为纯合错义突变（ 图3 ）。

综合以上资料分析，该病例明确诊断为Wilson病，然而本病例存在以下问题：患者ANA、AMA阳性，IgG、血沉升高，存在长期服用中草药物以及出现过敏性紫癜病史，需排外是否合并AIH或药物诱导的自身免疫性肝损伤。为进一步确诊，遂完善肝脏穿刺术，肝组织病理结果如下：（1）HE染色显示肝小叶结构紊乱，肝细胞肿胀变性，呈中度界面炎，大量淋巴细胞、浆细胞浸润，淋巴细胞穿入至肝细胞内（ 图4A ），肝细胞呈“玫瑰花结”样再生（ 图4B ）；（2）Masson染色提示假小叶形成（ 图4C ），提示已进展为肝硬化；（3）铜染色（罗丹宁法）显示肝细胞内大量红棕色粗颗粒样色素沉着（ 图4D ）。

Wilson病是一种与铜转运ATP酶β（ATP7B）基因突变有关的常染色体隐性的铜代谢障碍疾病。该病是一种罕见病，全球患病率仅为0.25/10 000～4/10 000，其发病机制是ATP7B的遗传缺陷 ［ 1 ］ 。当ATP7B突变导致铜的转运功能障碍时，铜就会在肝脏、脑、角膜、关节等部位沉积，并引起相关系统病变 ［ 2 ］ 。Wilson病可发生在任何年龄且临床表现多样，儿童患者通常表现为单纯的肝脏疾病，而成年患者常根据受累的器官和程度不同而表现各异，以肝脏、神经及精神系统异常最为常见，也可累及眼、血液、肾脏、骨骼、心脏、内分泌等系统 ［ 3 , 4 ］ 。该病发病率低，临床表现复杂，容易误诊、漏诊。

本例患者以全身皮肤瘙痒伴四肢皮肤瘀点、瘀斑为首发症状，完善检查发现血清铜蓝蛋白以及血铜明显降低、24 h尿铜明显升高；头颅MRI提示脑基底节区存在重金属沉积及变性；眼裂隙灯检查可见角膜后弹力层形成有K-F环；基因检测显示变异位于ATP7B基因第8号外显子，为纯合错义突变。依据2001年莱比锡国际会议制定的Wilson病诊断评分系统 ［ 1 ］ ，该患者评分情况见 表1 ，总分为12分，确诊为Wilson病。

除具有以上特点外，本例患者同时存在ANA阳性、抗AMA阳性、免疫球蛋白IgG升高；肝脏病理HE染色显示中度界面炎、浆细胞浸润、淋巴细胞穿入、肝细胞呈“玫瑰花结”样再生、假小叶形成；同时既往有长期中草药物服用史以及可疑过敏性紫癜史。以上无论从临床检验、肝病理以及既往服药史，均符合AIH的临床特点 ［ 5 , 6 ］ 。根据AIH的简化诊断标准 ［ 7 , 8 ］ ，评分≥7分可确诊，本例评分为8分，故极易在原有Wilson病基础上再诊断为AIH。Wilson病和AIH，前者为罕见病（全球发病率0.25/10 000～4/10 000），后者为少见病（欧洲发病率10/100 000～25/100 000），二者并存的情况其实很少见 ［ 9 ］ 。如果考虑疾病病因的一元论，能否用Wilson病解释患者出现的所有自身免疫特点如ANA、AMA阳性，IgG、血沉升高明显，以及中度界面炎、浆细胞浸润、淋巴细胞穿入、玫瑰花结改变等病理特点呢？

进一步通过文献查询，发现早在2000年欧洲Piotr等 ［ 10 ］ 就进行了个案报道，即2例诊断为AIH的年轻女性经激素治疗后无应答，经查CER后确诊为Wilson病。报道中指出Wilson病可模拟AIH特点如ALT升高、ANA阳性、IgG升高等，建议对这类易误诊为AIH的Wilson病患者进行治疗性观察，若激素治疗无效则提示AIH可能性小，加用青霉胺后肝功能指标好转、免疫指标下降。我国杨旭等 ［ 11 ］ 于2007年报道9例Wilson病肝病理特点，发现5例存在中重度界面炎。赵新颜团队对21例Wilson病临床及病理形态特点进行总结发现Wilson病病理特点多样，可表现为脂肪变性、炎症坏死、肝纤维化、肝硬化等主要模式，其中9例存在明显界面炎症 ［ 12 ］ 。随后我国学者马雄团队报道了1例疑似AIH的Wilson病，该病例早期因ALT升高、ANA阳性、IgG升高，病理提示中度界面炎、淋巴细胞和浆细胞浸润以及“玫瑰花样”结节等诊断为AIH，而后因行CER、血清铜以及ATP7B基因突变检测确诊为Wilson病，经给予锌剂治疗后肝功能改善。该病例报道指出成人型Wilson病因血清免疫学特点及病理检查与典型AIH相似，导致常难以与AIH鉴别 ［ 13 ］ 。综合以上文献复习，对于本例患者，可以用Wilson病解释患者免疫学和肝脏病理特点，在诊断不考虑AIH的情况下，给予青霉胺、葡萄糖酸锌、维生素B6等药物治疗后，随访观察6个月发现肝功能好转、免疫球蛋白IgG下降以及24 h尿铜先升高后逐渐降低（ 图5 ），因此最终诊断为Wilson病，病因是一元论而非二元论。

综上所述，Wilson病罕见，其临床特点可模拟AIH，如转氨酶升高、ANA阳性、IgG升高以及典型的AIH病理学特点如中重度界面炎、淋巴细胞和浆细胞浸润、玫瑰花结节等，故极易误诊为AIH。建议对AIH患者需常规筛查铜蓝蛋白、血清铜、24 h尿铜、K-F环、头颅MRI等，尤其是激素治疗无效情况下更需排除Wilson病。疾病的判断并不仅仅依据某一个“点”，而是一个“过程”，可借助青霉胺、锌剂等进行治疗性诊断，若激素早期有效，但后期无应答，提示AIH可能性小；加用青霉胺、锌剂后肝功能好转、免疫指标下降，提示Wilson病可能性大。该病例采用病理联合基因检测的精准方法，依据肝病、眼科、影像、遗传、免疫等多学科交叉进行诊断和治疗，通过文献复习、从疾病病因的一元论进行综合分析，最终诊断为Wilson病，而非Wilson病合并AIH，为临床诊断Wilson病提供了一定的参考依据。

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