胰腺癌新抗原mRNA疫苗，BioNTech力作
文摘
科学
2023-05-16 18:19
浙江
Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells
in pancreatic cancer本周推送的文章是是一篇BioNTech公司研发的癌症免疫mRNA疫苗相关的文章，这篇文章内容主要是临床数据相关的内容，因此不做过多的介绍，主要介绍一下他的主要策略，并对摘要进行了翻译，帮助大家理解。篇幅较短，有对临床数据感兴趣的读者可以阅读一下原文。在一项Ⅰ期临床试验中，美国纪念斯隆·凯特琳癌症中心与约翰斯·霍普金斯大学医学院研究人员结合化疗和免疫疗法，为16名PDAC患者注射了一种定制的mRNA疫苗，称为辅助Autogene Cevumeran。据文章研究报道，mRNA疫苗与其他治疗方法一起使用时，引起了可观的免疫响应，有潜力延缓胰腺导管腺癌（PDAC，一种胰腺癌）患者的复发。Ⅰ期临床结果表明定制化mRNA疫苗在治疗PDAC上的潜力，并提供了证据表明其作为一种治疗工具的一般有效性。尽管样本量有限，这些早期结果表明有必要对此类PDAC疫苗进行更大范围的研究。胰腺导管腺癌对于病人来说有着88%的致死率，然而，它却含有适合接种疫苗的突变衍生的T细胞新抗原。我们借助手术切出来下来的导管腺癌肿瘤组织合成了新的mRNA疫苗，这种疫苗被称为苗Autogene cevumeran，是基于尿苷mRNA-脂质体纳米颗粒的个性化疫苗，目前已经进入临床第一阶段的试验中。在手术后，我们依次将采取atezolizumab（一种anti-PD-L1免疫疗法），autogene cevumeran（每个患者最多20个新抗原）和包括四种药物的修正化疗方案 mFOLFIRINOX（包括叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）进行联合治疗。该术后方案的测量结局的指标包括疫苗诱导的特异性T细胞，18个月内的患者复发率和生存率评估。我们对16位病人采用atezolizumab与Autogen cevumeran连用的治疗方案，然后对其中15位采取了mFOLFIRNOX的化疗方案。在16位病人中的8位，在注射疫苗3天时间，可耐受并产生了高量级的新抗原特异性T细胞，其中一半能靶向多个疫苗新抗原。我们利用一种新的数学策略来追踪T细胞的增殖克隆过程（Clone Track）和进行功能分析，我们发现疫苗扩增的T细胞占血液的T细胞的10%，并包括多功能新抗原特异性效应长效CD8+ T细胞。在18个月的随访中，与未接种疫苗扩增T细胞的患者（无应答T细胞的患者（13.4个月，P = 0.003)相比，接种疫苗的患者有着更低的复发率。患者免疫适应度的差异并没有混淆这种相关性，因为有应答者和无应答者对同时接种的针对SARS-CoV-2的非相关mRNA疫苗产生了同等的免疫力。因此，文中所述的这种三步联合治疗方案可以有效地抑制胰腺导管腺癌的复发。胰腺管道腺癌是美国致死数第三，全球致死数第七的癌症类型，其仅有12%的存活率。手术是现有唯一应对胰腺管道腺癌的方法，但是9成的患者会出现复发在7-9个月内，而五年的患者术后存活率只有8-10%。现有的辅助化疗技术只可以推迟癌症复发的进程，但是近8成患者在14个月左右会复发，五年术后存活率小于30%。PDAC相对来说很难引起免疫反应，其较低突变率，导致其很难被免疫系统中的T细胞发现。但目前的研究发现，PDACs中实际上隐藏了一些新的抗原，且可以刺激T细胞的反应，这对进一步研发特异性疫苗很有帮助。图1(a)展示了胰腺癌疫苗的流程，挑选PDACs中的肿瘤组织，并对其进行基因测序，然后通过测序技术测试正常组织与肿瘤组织的DNA，并通过技术预测出新的抗原靶点，然后将新的抗原通过基因编辑技术生成特异性mRNA，并将其制成mRNA-lipoplex疫苗。具体的治疗方案为，前文所述的手术-免疫疗法-疫苗-化疗联合治疗方案。总的来说，该研究报告了初步临床试验证据，表明这种个性化mRNA新抗原疫苗Autogene
cevumeran（BNT122）与Atezolizumab（抗PD-L1单抗）和mFOLFIRINOX（PDAC手术切除后的标准辅助化疗方案）联用，在手术切除的与延迟复发相关的PDAC患者中诱导大量T细胞活性。该个性化mRNA新抗原疫苗Autogene
cevumeran（BNT122），由BioNTech与罗氏子公司基因泰克共同开发，目前针对黑色素瘤和结直肠癌的治疗处于2期临床试验阶段，针对实体瘤的临床试验（即该论文中的研究）即将进行2期临床试验。
