编辑 | 小杨
撰文 | 小杨
文献信息：
Self-Growing Hydrogel Bioadhesives for Chronic Wound Management
Adv. Mat.
本周要介绍的文章来自于南方科技大学刘吉研究员课题组。他的研究兴趣包括软材料工程、仿生材料构筑、 软材料力学、3D打印、生物材料、传感。刘吉研究员入选了《麻省理工科技评论》“中国区35 岁以下科技创新35人” (2020)。
水凝胶生物粘合剂作为慢性伤口管理的创口敷料替代品展现了巨大的潜力。然而，许多现有的生物粘合剂由于动态机械调控能力不足，无法有效管理慢性伤口，表现为伤口收缩能力降低、伤口复发频繁，且无法主动适应外部微环境的变化，尤其对于逐渐扩大的慢性伤口来说问题更加明显。在此，提出了一种自增生水凝胶生物粘合剂（sGHB）贴片，该贴片不仅能够瞬时粘附于生物组织表面，还能在120小时的应用过程中逐步增加机械强度和界面粘合强度。sGHB贴片逐渐增强的机械性能可以有效缓解伤口边缘的应力集中，并在伤口的各个阶段抵抗扩张，从而以可编程的方式机械性地收缩慢性伤口。该自增生水凝胶贴片在糖尿病小鼠伤口模型中展示了增强的伤口愈合效果，能够通过机械调控调节炎症反应、促进更快的重新上皮化和血管生成。这种自增生水凝胶生物粘合剂在需要动态机械调控的多种伤口管理中具有潜在的临床应用价值。
正文内容：
伤口愈合过程包括炎症、增生和重塑三个关键阶段，这些阶段按顺序进行且具有渐进性。对于慢性伤口，如糖尿病足溃疡，免疫微环境的破坏（例如巨噬细胞功能障碍）会导致过度的炎症反应，从而扰乱伤口愈合过程，甚至导致无法愈合的伤口。在过去的十年中，基于生物材料的慢性伤口管理领域取得了巨大进展，尤其是使用水凝胶，因其具备独特的能力，如保持湿润柔软的环境、提供机械顺应性界面以及封装多种生物活性成分（如生物分子、治疗剂、细胞）。然而，作为一种被动的保护性创口敷料策略，传统水凝胶在伤口管理中的治疗效果有限，表现为伤口收缩能力减弱、伤口频繁复发、无法主动适应外部微环境的变化，尤其是对于那些逐渐扩大的慢性伤口。因此，临床上长期以来一直需要更有效的方法来应对慢性伤口管理中的这一关键挑战。
机械调控已成为慢性伤口管理的一种有吸引力的方法，通过增强肉芽组织形成、伤口收缩和上皮化来促进愈合。然而，不同阶段的伤口愈合涉及的机械力和细胞过程各有不同。值得注意的是，伤口愈合的晚期阶段相较于早期阶段具有明显更强的牵引力以促进伤口闭合。此外，过度的外部机械负荷会加速血管生成、细胞增殖和胶原过度生成，最终导致异常的瘢痕形成。尽管近年来水凝胶生物粘合剂在慢性伤口管理中取得了进展，但大多数未能通过适应伤口愈合的各个阶段提供动态机械调控。这可以归因于静态的机械调控，更不用说由于伤口渗出物的渗透、应力松弛和水凝胶网络的破坏所导致的机械收缩逐渐恶化（图1a），从而导致伤口收缩无效且不可控，或者被动地部分愈合的伤口。据我们所知，目前尚无能够在慢性伤口上提供长期且动态机械调控的策略，这使得这一潜在有前景的策略在慢性伤口管理中尚未得到充分利用。
图1 自生长的生物水凝胶粘合剂用于伤口修复
在此，我们受到生物组织（如肌肉，图1b）的自生长行为和机制的启发，报道了一种自生长水凝胶生物粘合剂（sGHB）贴片，该贴片能够为慢性伤口管理提供精确且动态编程的机械调控（图1c）。我们的sGHB贴片协同结合了干交联机制和葡萄糖激活的自生长特性，不仅提供了机械上坚固的生物界面，还提供了逐步增强的生物粘附界面。这种机械自适应的生物界面能够对动态伤口进行动态机械调控，例如缓解伤口边缘的应力集中，抵抗伤口扩张（图1a），调节炎症反应，促进血管生成，从而加速慢性伤口的愈合。基于小鼠糖尿病伤口模型，我们验证了sGHB贴片在慢性伤口管理中的治疗效果提升。我们相信，利用自生长水凝胶贴片实现动态机械调控将代表下一代慢性伤口管理策略。
sGHB贴片的设计与制造
我们开发了一种葡萄糖激活的自生长水凝胶生物粘合剂（sGHB）贴片，该贴片在生理条件下具有逐渐增强的机械性能。如图2a所示，sGHB的主要网络由聚（丙烯酸-共-羟乙基甲基丙烯酸酯-共-N-羟基琥珀酰亚胺酯）（PAHN）和明胶组成，网络结构由共价和物理交联形成。此外，聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA，700 Da）、葡萄糖氧化酶（GOx）和亚铁离子（Fe2+）被掺入到主要网络中，而内源性补充物如葡萄糖分子可以有效地触发化学交联并以自生长的方式逐渐增强机械性能。在脱水状态下，sGHB贴片保持薄而柔韧的薄膜形式（图S1），便于直接应用于湿组织。在直接接触后，sGHB贴片通过干交联机制快速附着在湿组织上，形成稳固的界面，这得益于酰胺键形成（PAHN中的NHS基团与生物组织中的胺基团）和界面氢键的协同作用（图2a）。随着葡萄糖分子逐渐扩散到sGHB贴片中，它们立即与GOx反应，生成H2O2，随后与Fe2+离子进一步反应，通过类似Fenton反应产生·OH自由基，并引发PAHN和PEGDA链的聚合。因此，sGHB能够在体内自主且自生长地逐渐增强，使水凝胶贴片能够抵抗伤口牵引力。重要的是，与我们之前的工作类似，GOx通过形成酰胺键共价结合在PAHN链上，有效防止酶从水凝胶网络中泄漏（图S2）。作为对照，我们制备了相同配方但不含GOx的水凝胶贴片（称为nsGHB），并对其机械性能的演变进行了比较测试。
如图2b所示，将sGHB贴片浸泡在含有3 mM葡萄糖的PBS缓冲液（模拟生理液体，SPF）中，37 °C下浸泡72小时后，sGHB贴片的储能模量（G′）逐渐增加了45倍。sGHB贴片的酶催化交联动力学也可以通过FTIR分析追踪。如图S5所示，在1550 cm−1处的峰值，对应于丙烯酸酯基团（C═C键）的对称伸缩振动，在SPF缓冲液中浸泡72小时后几乎消失，表明sGHB贴片中第二次交联已完成。sGHB贴片在72小时内达到平衡状态，保持约60%的水含量和300%的膨胀率（图S6和S7）。有趣的是，对于不含葡萄糖的对照组，G′在最初24小时内略微增加（从0.4 kPa增加到0.9 kPa），这归因于PHAN和明胶链之间的交联（图S8和S9）；随后，由于体积膨胀失控，G′在72小时内逐渐减少了10倍。此外，在SPF缓冲液中浸泡72小时期间，其他机械属性（如拉伸强度、杨氏模量和压缩强度）的增强也验证了自生长行为（图S10-S12和表S1）。值得一提的是，我们的设计原理也可以应用于其他使用丙烯酸酯功能化生物聚合物的水凝胶配方，如甲基丙烯酸酯修饰的聚乙烯醇（PVA-MA）、海藻酸钠（SA-MA）、透明质酸（HA-MA）和明胶（Gel-MA）（图2c）。由于sGHB贴片以脱水状态存储，即使在–20 °C下储存90天后，它们仍保留自生长特性，这已通过FTIR分析（图S13）和机械增强验证（图2d）得到证实。
生物粘附性能
为了定量评估生物粘附性能，我们对sGHB贴片在体外应用于猪皮上的界面剪切强度和伤口闭合强度进行了表征（图2e, f；图S14）。除了具有较强的界面粘附力（剪切强度约为6.5 kPa），附着的界面在SPF缓冲液中浸泡72小时后，界面剪切强度提高了5倍，而对照组的剪切强度则下降了13倍以上（图2e）。这种增强的生物粘附性能可归因于葡萄糖触发的sGHB贴片机械增强，有效提高了水凝胶在附着接头中的内聚力。此外，sGHB贴片在SPF缓冲液中浸泡24小时后，湿组织上的伤口闭合强度达到了2 N，优于市售的伤口敷料（如Tegaderm和Steri-strip）和广泛使用的水凝胶生物粘合剂（如Gel-MA）（图2f）。
水凝胶生物粘合剂预期能够在湿组织界面上长时间保持有效性，但它们往往由于生物渗出物逐渐进入网络而经历不良的膨胀，导致强度和界面稳健性逐渐下降，从而限制了它们的实际应用。在图2g和支持信息图S15中，我们将sGHB贴片的生物粘附性能与市售的伤口敷料和先前报道的抗膨胀水凝胶生物粘合剂进行了比较。结果表明，大多数水凝胶生物粘合剂（如Tegaderm和Steri-strip）在平衡状态下的剪切强度通常比初始状态低（剪切强度下降了1到7倍）。尽管已有多种策略旨在赋予水凝胶材料抗膨胀性能，如增加交联密度和调整聚合物-水相互作用，很少有系统表现出逐渐增强的特性，例如具有低膨胀和高韧性特性的鞣酸复合普朗尼克F127水凝胶生物粘合剂，其剪切强度适度增加了1.8倍。值得注意的是，我们的sGHB贴片在SPF浸泡120小时后，剪切强度显著增加了约5倍。此外，体外细胞培养测试通过CCK-8细胞活力（图S16a）和活/死染色图像（图S16b）证实了sGHB贴片的优越细胞相容性。因此，这种独特的自生长行为为通过动态机械调控的慢性伤口管理，尤其是难以愈合的慢性伤口（如糖尿病足溃疡）提供了良好的应用前景。
扩展伤口的机械调控
为了验证sGHB贴片在对抗伤口边缘残余应力方面通过葡萄糖触发的增强力学的能力，我们在人工皮肤模型的圆形缺陷上进行了实验，该模型由PAAm/明胶水凝胶制备。将水凝胶贴片粘附在模型上，然后将其浸泡在SPF缓冲液中，利用人工皮肤缺陷的膨胀性体积扩展来模拟逐渐扩大的伤口（图3a）。在没有任何水凝胶贴片的情况下，缺陷在SPF缓冲液中37 °C浸泡24小时内经历了100% ± 6%的面积扩展。对于由nsGHB或ContGel制成的水凝胶贴片，尽管它们在初始状态下表现出优越的生物粘附性能，但随着体积膨胀引起的水凝胶体积膨胀和生物界面力学性能的逐渐恶化，伤口缺陷显著增加（图3b；图S17）。得益于sGHB贴片的自生长特性，伤口扩展有效抑制在30%以下，显著低于nsGHB贴片（79% ± 10%）和ContGel（77% ± 2.5%）对照组（图3b, c）。
图3 sGHB贴片减缓伤口扩张
我们随后应用非线性弹性理论和有限元分析，阐明了自生长水凝胶生物粘合剂中机械调控的物理机制。如图3d所示，我们将水凝胶-皮肤系统视为包含初始残余应力的超弹性双层，其中伤口半径设为R = a，皮肤模型半径为R
= b，水凝胶贴片为R = Rp。应变能函数采用Neo-Hookean模型表示为Ψ = µi(C: I − 3)/2，其中µi代表贴片或皮肤的初始剪切模量，C为右Cauchy-Green张量，I为单位张量。为简化问题，我们定义了一个归一化半径ξ
= (R − a)/(b − a) ∈ [0, 1] 来描述整个系统。为了捕捉超弹性双层的非线性运动学演变，我们引入了两个状态：初始残余应力状态和无应力状态（更多细节见支持信息）。[30,
31] 这两种状态之间的演变由初始应力张量S（及其逆S⁻¹）控制。与初始残余应力状态对应的应力τ可以表示为: τ=µiB0（-1）-q0I,其中B0（-1）=S-1S-T，q₀是Lagrangian乘子。
我们随后理论预测了三种不同贴片（无贴片、nsGHB贴片、sGHB贴片）在120小时应用过程中对伤口应力集中的影响。根据方程1，图3e展示了归一化环向应力随ξ变化的三种不同情景。显然，在无贴片情况下，初始皮肤伤口在伤口边缘处表现出最高的应力，峰值应力为0.147。应用水凝胶贴片后，集中应力减少为0.120（nsGHB贴片），而sGHB贴片组的应力显著减小（集中应力为0.009），比nsGHB情况低了两个数量级，这归因于自生长带来的力学增强。同样，有限元模拟结果也证实了sGHB贴片组的最低集中应力为0.009，远低于无贴片（0.144）和nsGHB（0.121）组（图3f；图S18）。
为了精确描绘包括皮肤伤口愈合以及sGHB贴片自生长和自增强效应的演变过程，我们进一步基于体积增长理论，针对不同贴片的水凝胶-皮肤系统实施了非线性有限元模拟（图3g）。在伤口部位指定了一个参考点，并绘制了该点在模拟时间步长中的位移幅度轨迹。无贴片或nsGHB贴片（包括强力水凝胶贴片，图S19）的位移幅度曲线均呈线性上升趋势。相反，具有自增强能力的sGHB贴片显著抑制了伤口扩展。对于强力水凝胶贴片，其Arruda–Boyce模型的参数是恒定的，因此无法满足伤口愈合过程中对力学的自适应需求，进一步证实了动态机械调控过程中需要自生长水凝胶的必要性。
相应的位移最初趋于稳定，然后逐渐上升，最终在显著较低的幅度上趋于平稳。这种独特的非线性演变模式，与其他两种情景不同，通过sGHB贴片的自生长和自增强机制改善了系统的应变能分布，从而有效抑制了伤口扩展并加速了伤口修复。特别是在sGHB贴片条件下的快照显示，随着伤口扩展，机械调控通过自生长和自增强逐渐变得更加明显（图3h；图S20, S21和影片S2）。虽然皮肤伤口远场的位移幅度持续增加，但伤口部位的幅度保持不变，表明伤口边缘残余应力的积累较少。
慢性糖尿病小鼠模型中的伤口愈合效果
治疗慢性糖尿病伤口的一个关键挑战是高葡萄糖渗出环境（0.65–2.56 mM），这种环境诱导M1巨噬细胞极化，抑制角质形成细胞迁移，并促进糖化，从而导致一系列副作用，包括伤口收缩能力下降、伤口频繁复发以及意外的伤口扩展。我们的sGHB贴片通过葡萄糖诱导的机械增强，展现了逐步抑制伤口扩展的潜力，对于慢性伤口愈合具有巨大前景。为了评估其效果，我们使用链脲佐菌素（STZ）建立了慢性糖尿病小鼠模型（图S22）。将sGHB贴片应用于6 mm背部伤口，并测试了nsGHB贴片和市售伤口敷料（Tegaderm）作为对照（n = 10，图4a）。随后在伤后第5天和第10天取样组织进行组织学分析，并根据伤口生物标志物的相对表达评估伤口愈合效果。
如图4c,d所示，Tegaderm组的糖尿病伤口在第2天出现了显著的扩张（140%±15%），表明在残余应力和高糖渗出物的协同作用下，伤口状况恶化。众所周知，水凝胶生物粘合剂可以通过吸收伤口渗出物、消除细菌污染以及调节免疫微环境来改善伤口愈合。sGHB贴片组在前两天由于物理屏障和生物液体的吸收作用，没有明显的伤口扩展（图4d）。然而，由于其力学调控能力较弱，伤口愈合过程显著缓慢，并且在10天的观察期间伤口未完全闭合（图4c）。有趣的是，经过两天的应用，sGHB贴片的储能模量G′相比其初始状态增加了超过10倍（图4b；支持信息图S24及影片S4），与我们在体外观察到的自生长行为一致（图2b）。第5天时，伤口收缩达到70 ± 6%以上，显著优于其他对照组，包括Tegaderm组（100 ± 20%）和nsGHB贴片组（44 ± 8%）（图4d）。
通过Masson染色和苏木精-伊红染色（H&E）对全层皮肤伤口的组织学分析，进一步评估了sGHB贴片对慢性糖尿病伤口管理的效果（图4e；图S25）。Masson染色显示，sGHB贴片治疗组在第5天和第10天的胶原沉积和再上皮化显著高于对照组（图4e）。特别是，sGHB贴片治疗的小鼠在第5天实现了≈67 ± 6%的再上皮化，而Tegaderm治疗的小鼠则需要超过10天才能达到相似水平（69 ± 7%，图4f），这证明了自生长性能在慢性伤口机械调控中的关键作用。我们还调查了葡萄糖氧化酶（GOx, 2 µM）在催化自由基聚合后是否会引发急性炎症反应，系统分析了外周血中的白细胞（WBC）、淋巴细胞（Lym）和中性粒细胞（Neu）数量（支持信息图S26）。结果显示，sGHB贴片治疗10天后的小鼠与健康小鼠之间的炎症细胞数量无显著差异，排除了与GOx负载水凝胶相关的全身感染和炎症风险。
促进糖尿病伤口愈合的分子机制
我们通过免疫细胞化学分析和定量实时聚合酶链式反应（qPCR）分析，进一步探讨了sGHB贴片在慢性伤口管理中应用的分子机制。血管再生是伤口愈合过程中的关键部分，而机械载荷的施加时间和强度直接影响微血管网络的形成过程。例如，延迟施加载荷（第5天）相比于早期施加载荷（第0天）显著上调了血管内皮生长因子（Vegfa）的表达，达到3倍；而低强度机械载荷（即5%应变）相比较大应力（30%应变）更有效地促进了早期血管生成，使Vegfa表达上调了2倍。[11] 在本研究中，我们通过抗CD31（血管内皮细胞标志物）进行免疫荧光染色，研究了处理组织中的血管再生情况。如图5a,b所示，sGHB贴片组在第5天显示出显著更高的CD31+血管密度（27 ± 7条血管/mm²），相比之下，Tegaderm组（5 ± 1条血管/mm²）和nsGHB贴片组（6 ± 2条血管/mm²）的血管密度较低。此外，sGHB贴片组由于增强的机械应力作用于伤口，显示出显著更快的血管生成速度，相比nsGHB贴片处理具有更显著的效果。与之前的研究结果一致，我们的实验数据也表明，sGHB贴片能够通过动态机械调控，在慢性伤口管理中促进新血管生成。
图5 糖尿病模型伤口修复的分子机理
肌成纤维细胞对伤口中的机械应力特别敏感，它们通过表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）产生显著的收缩力。这一特性使得肌成纤维细胞在组织增殖的初期阶段积极参与伤口收缩；随着伤口愈合的进展，肌成纤维细胞凋亡导致α-SMA表达逐渐减少，从而防止胶原纤维过度收缩和瘢痕组织形成。图5c,d显示，第5天时，sGHB组的α-SMA+细胞数量显著高于其他两组（1627 ± 200 cells mm−2）。然而，在第10天时，α-SMA+细胞数量有所减少，表明伤口愈合已进入后期阶段。这表明，逐渐增强的机械负载适应了伤口愈合过程，有利于促进伤口愈合并减少瘢痕形成。相反，Tegaderm组的伤口在第5天时α-SMA的表达较高（1153 ± 24 cells mm−2），与sGHB组相当。这引发了对Tegaderm组可能形成瘢痕组织的担忧，表明其伤口愈合时间可能会更长。与此同时，sGHB组在第10天时表现出显著更高的I型和III型胶原蛋白的表达，分别是nsGHB组的1.7倍和2倍（图S27和S28）。这些结果表明，sGHB贴片有效调节了伤口的炎症期和增殖期，并促进了重塑期的伤口闭合，加速了伤口愈合。
众所周知，伤口愈合过程可以通过机械应力调节，影响神经肽释放以调节炎症反应，增强肌成纤维细胞的收缩，并通过产生收缩应变来影响微血管血流。 在本研究中，我们筛选了与伤口愈合相关的基因，以探索sGHB贴片对慢性伤口管理的影响。第5天时，sGHB组的促炎细胞因子（IL-6和TNF-α）表达显著低于Tegaderm组（图5e,f；图S29）。具体而言，sGHB贴片中的IL-6和TNF-α表达分别较Tegaderm组下降了7%和97%（图5g）。我们将炎症反应的减少归因于机械应力加速神经肽释放与葡萄糖氧化酶（GOx）消耗葡萄糖的协同作用。此外，sGHB组的抗炎细胞因子（Mrc-1、IL-10、Arg-1）水平较两组对照组更高（图5f），表明愈合过程已经转向增殖期。在伤口愈合过程中，M2巨噬细胞通过分泌抗炎介质并释放促血管生成和生长因子来促进再生潜能的恢复。随后，我们研究了sGHB贴片对促血管生成和伤口愈合生长因子表达的影响，特别是在第10天时，包括Vegfa、Vegf、Fgf-2、Col1a、Col3a1、TGFβ1和Fgf-2（图5f及图5h–i）。特别是Vegfa和TGFβ1在伤口愈合过程中对机械张力的反应尤为显著。尽管在第5天时，sGHB组和nsGHB组在与血管生成和伤口修复相关的基因表达（Vegf、Fgf-2、Fn1和TGFβ1）上没有显著差异（图5h–i），但值得注意的是，第10天时，sGHB组的这些生物标志物显著上调，表明sGHB贴片逐步增强的机械性能在持续促进糖尿病伤口修复中的关键作用。综上所述，这些发现证实了sGHB贴片能够提供动态机械调节，通过逐步增强的机械调控，调节炎症反应，促进血管生成，并增强增殖，从而促进伤口愈合。
结论：
在本研究中，我们成功展示了利用自生长型水凝胶生物粘附贴片（sGHB）对慢性伤口进行动态机械调控的能力。该贴片通过内源性葡萄糖分子触发化学交联，逐步增强其机械强度，实现自生长的效果。水凝胶逐渐增强的机械性能有效缓解了伤口边缘的残余应力，显著抵抗了伤口扩展。通过理论、数值和实验分析验证了sGHB贴片的机械调控能力。对慢性糖尿病小鼠模型的体内实验显示，该贴片显著提高了伤口愈合效果，例如伤后10天实现了90%的伤口闭合和95%的再上皮化，优于市售的伤口敷料及其他水凝胶生物粘附剂。借助这些独特优势，我们可以预见，sGHB贴片技术将成为适应广泛慢性伤口管理的多功能、经济有效的平台。
方法：
sGHB 贴片的制备
sGHB贴片通过将葡萄糖氧化酶（GOx）嵌入由PAHN和明胶组成的交联网络中制备。预凝胶溶液A由20 wt.% PEGDA、2 µM GOx、1.5 mM FeCl₂·4H₂O和30 wt.%明胶的水溶液混合而成。预凝胶溶液B包含30 wt.% PAHN。使用双管注射器混合相同体积的溶液A和溶液B，并将混合物挤入直径10 mm、厚度2 mm的玻璃模具中。空气干燥后，将贴片储存在-20°C的环境中。非自生长型水凝胶生物粘附剂（nsGHB）贴片以相同方式制备，但不含GOx。
sGHB贴片对皮肤缺损的体外评价
为评估葡萄糖响应型sGHB贴片抑制皮肤伤口动态扩展的能力，使用明胶/PAAm水凝胶模拟人工皮肤缺损。在直径4 cm的明胶/PAAm水凝胶样品中心制造了一个直径1 cm的缺口，模拟皮肤伤口。然后，将sGHB贴片用于封闭该缺损，并将粘附的接合处浸泡在37°C的SPF培养基中24小时。记录缺口的扩展情况，通过比较处理与未处理样品的缺口尺寸确定伤口扩展的缓解率。
应力集中的有限元分析（FEA）
有限元分析（FEA）用于评估sGHB贴片在伤口愈合过程中的机械性能。利用二维轴对称模型简化了贴片与皮肤之间的相互作用，将皮肤模型为不可压缩的超弹性固体。两个材料均通过4节点双线性轴对称四边形单元（CAX4RH）离散化。分析包括使用二次应力准则的粘合破坏特性，用于破坏的初始评估。此外，界面断裂韧性通过幂律断裂准则进行表征。通过ABAQUS 2019中的仿真研究表明，增加贴片的弹性模量可以减小伤口周围的箍应力，验证了贴片设计的有效性。基于体积生长理论的数值仿真用于模拟应力分布和实时机械行为。
理论分析
利用Neo-Hookean模型分析了受初始应力影响的超弹性双层结构的机械行为。应变能函数用于描述材料响应，定义了双层结构的临界半径（Ri, Rm, Ro）。根据材料守恒原则重新计算了残余应力张量，得到了反映材料特性和外部条件的调整公式。理论模型确保了与物理约束（如不可压缩性）的匹配。
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