本期介绍北京协和医院肿瘤内科李宁宁、王颖轶、白春梅医师及中日友好医院放射肿瘤科高立伟医师等人2024年10月发表于《Heliyon》（IF=3.4，Q1区）杂志上的论著：Impact of the gut microbiome on response and toxicity to chemotherapy in advanced esophageal cancer
研究背景
食管鳞状细胞癌（ESCC）是东亚地区高发病率、高死亡率的肿瘤。超过60%的ESCC患者在诊断时即属于局部晚期/晚期，对于这部分患者化疗依然是治疗的基石。探索预测化疗反应的生物标志物对指导治疗非常重要。肠道微生物（Gut microbiome）是机体重要的组成部分，参与维持正常生理功能、调节免疫和代谢等生理活动。越来越多的证据表明，肠道微生物群与肿瘤的发生和发展密切相关，且影响着抗肿瘤治疗的效果，但目前探索ESCC患者肠道微生物群变化的研究较少。本研究旨在前瞻性分析接受化疗的局部晚期及转移性ESCC患者的肠道微生物群情况，探究与化疗疗效和药物毒性相关的肠道微生物群。
研究方法
本研究前瞻性纳入2018年至2020年间北京协和医院肿瘤内科局部的晚期/转移性ESCC患者。入组患者接受TP（紫杉醇+顺铂）3周方案化疗。在化疗前3天（基线）及治疗后6周（治疗后）分别采集粪便样本。通过16S rRNA基因高通量测序分析肠道微生物群情况。
研究结果
本研究共纳入31名ESCC患者，其中22名患者为局部晚期，9名存在远处转移。基线样本分析显示，局部晚期和远处转移患者肠道微生物群的alpha多样性和群落组成没有显著差异。但远处转移患者的Bacteroides acidifaciens丰度更高（p = 0.009），而Clostridium colinum和Ruminococcus calidus的丰度较低（p = 0.024，p = 0.008）。对比化疗前后样本，发现化疗后微生物群组成出现了显著变化（图1）。在属水平上，Akkermansia muciniphila的丰度显著增加（p = 0.013），而Pyramidobacter piscolens的丰度显著降低（p = 0.043）。
图1. 化疗前后肠道微生物群落变化
在接受TP化疗的ESCC患者中，客观缓解率为22.6%，疾病控制率为80.6%。研究比较了部分缓解（PR）组和非PR组，以及应答（R）组和非应答（NR）组的基线肠道菌群，发现B. plebeius 在PR和R组中的丰度显著高于非PR和NR组（p = 0.043 和 p = 0.045）。ROC分析显示B. ovatus 的基线丰度可以预测PR疗效，其敏感性为83.3%，特异性为69.6%，而B. plebeius的丰度对治疗应答的预测具有较高的敏感性（73.1%）和特异性（100%）（图2）。
图2.B. ovatus和B. plebeius的丰度可以预测化疗疗效
在接受化疗的患者中，有9例出现了严重的化疗相关不良反应（CTCAE分级3-4级）。ROC分析显示，基线粪便样本中的B. plebeius和B. uniformis的丰度可以作为预测严重化疗毒性的指标，且组合使用这两种细菌作为预测模型时，敏感性和特异性均优于单一细菌的预测（AUC 0.825，p = 0.011）（图3）。
图3. 肠道微生物群用于预测化疗相关严重毒性
讨论
本研究揭示了接受TP方案化疗的局部晚期及转移性食管鳞癌（ESCC）患者肠道微生物群的特征及变化，并探寻了其与化疗疗效及不良反应之间的关联。我们的研究发现，肠道中Bacteroides plebeius和Bacteroides ovatus的丰度较高与更好的化疗反应相关。而Bacteroides plebeius和Bacteroides uniformis的丰度与化疗不良反应相关，二者组合的模型能够以较好的效度预测严重化疗相关毒性的发生。
本研究初步表明了肠道微生物群用于预测化疗疗效及不良反应的潜力，未来需要更大规模的研究验证上述结果。另外，肠道菌群与疗效及不良反应之间关联的具体机制也需要基础研究的深入挖掘。
作者简介
第一作者 李宁宁
北京协和医院肿瘤内科副主任医师
通讯作者 王颖轶
北京协和医院肿瘤内科主任医师，教授
通讯作者 白春梅
北京协和医院肿瘤内科主任医师，教授
作者 李宁宁 高立伟 王颖轶 白春梅
编辑 惠敏 李蓉真
审核&策划 孙雪峰
执行主编 葛郁平
主编 李雪梅 康红
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