本期介绍北京协和医院肿瘤内科聂牧文、赵林、白春梅和病理科李霁等医师2024年5月发表于《Thoracic Cancer》（IF=2.9）杂志上的论著：Genomic and T cell repertoire biomarkers associated with malignant mesothelioma survival
研究背景
恶性间皮瘤（Malignant mesothelioma，MM）是来源于间皮细胞的罕见肿瘤，常起源于胸膜，其次是腹膜，罕见情况下发生于心包和睾丸鞘膜等。恶性间皮瘤在组织学上主要分为上皮型、肉瘤型和双相型三种亚型。由于发生率较低，对中国间皮瘤患者分子特征的认识及其与生存结局之间的相关性研究仍较为有限。本研究旨在描述大队列中国间皮瘤患者的基因组和免疫组库特征，并分析这些分子特征与患者临床特征和生存结局的相关性。
研究方法
回顾性收集北京协和医院2016年10月至2023年4月确诊的86例恶性间皮瘤患者的临床及病理资料，评估疗效并随访生存情况。通过二代测序技术（Next-generation sequencing，NGS）确定肿瘤组织基因组特征，通过免疫组库技术探究其中28名NGS测序后剩余组织样本量充足的间皮瘤患者肿瘤组织中T淋巴细胞的多样性和克隆性。使用Fisher’s精确检验以及Mann-Whitney检验进行组间差异分析，使用最大选择检验法确定生存分析中连续型自变量的最佳截断值，使用Kaplan-Meier法和Log-Rank法绘制生存曲线及进行生存曲线间的差异检验。
研究结果
86例MM 患者基因突变频率最高的前5个基因依次为TP53（25.58%）、NF2（22.09%）、BAP1（19.77%）、CDKN2A（15.12%）及CDKN2B（10.47%）（图1）。
图1. 86例恶性间皮瘤患者的基因组特征
根据基线肿瘤组织TCR指数表现出较低的香农指数（<6.637）、较低的均匀度（<0.028）或较高的克隆性（≥0.194）的患者，以及基因组水平上存在TP53、NF2或CDKN2A变异的患者，表现出较差的总生存期（图2）。
图2. TCR特征及基因突变对恶性间皮瘤患者总生存的影响
注：A. TCR香农指数；B. TCR均匀度；C. TCR克隆性；D. TP53突变；E. NF2突变；F. CDKN2A突变
此外，基线肿瘤组织均匀度较低（<0.030）的患者以及TP53、CDKN2A或CDKN2B变异的患者免疫治疗效果较差（图3）。本研究首次确定了与MM免疫治疗疗效相关的5种特殊TCR Vβ- Jβ重排（图4）。
图3. TCR特征及基因突变对恶性间皮瘤患者免疫治疗疗效的影响
注：A. TCR均匀度；B. TP53突变；C. CDKN2A突变；D. CDKN2B突变
图4. TCR克隆的对恶性间皮瘤患者免疫治疗的影响
注：A. V4-3&J2-2 TCR克隆；B. V4-3&J2-7 TCR克隆；C. V4-3 TCR克隆；D. V4-1&J1-6 TCR克隆；E. V5-4&J2-5 TCR克隆；F. V10-1&J1-4 TCR克隆
研究结论
本研究报道了中国MM患者最大规模的基因组图谱和TCR库，并确定了与MM预后和免疫治疗疗效相关的基因组和TCR生物标志物。研究结果可能为使用特异性基因、TCR指数和TCR克隆作为生物标志物的前瞻性MM试验提供新的见解，并为未来基于TCR特异性克隆的抗肿瘤药物提供参考。
第一作者 聂牧文
北京协和医院内科临床博士后，师从白春梅教授、赵林教授
共同通讯作者 李霁
医学硕士，北京协和医院病理科，副主任医师，主任助理
共同通讯作者 赵林
医学博士，教授，硕士生导师，北京协和医院肿瘤内科副主任，主任医师
共同通讯作者 白春梅
北京协和医院肿瘤内科主任医师，教授，博士生导师
作者 聂牧文 李霁 赵林 白春梅
策划&审核 刘晓清
编辑 惠敏 李蓉真
执行主编 葛郁平
主编 李雪梅 康红
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