病例拾萃 | 不明原因发热，急性肾损伤

本期介绍北京协和医院内科寿逸苒、麦毓麟、郭伏平等医师2025年1月发表于《中华内科杂志》上的病例报告：不明原因发热，急性肾损伤。

患者男，65岁。因间断发热2月余，发现肌酐升高1周，于2023年9月12日收入北京协和医院肾内科。患者2023年7月出现午后低热，无畏寒寒战、咳嗽咳痰、盗汗、腹痛腹泻、尿频尿急尿痛，无泡沫尿、尿量及尿色异常，自服“头孢”类药物、尼美舒利（具体不详）效果欠佳。2023年9月热峰升高至39.3℃，频率增至每日2-3次，就诊外院查血常规：白细胞（WBC）17.4×10⁹/L↑，中性粒细胞百分比（NEUT%）88.3%↑，血红蛋白（HGB）82g/L↓（正细胞正色素性贫血），血小板（PLT）348×10⁹/L；肝肾功：白蛋白（Alb）25.9g/L↓，谷丙转氨酶（ALT）34U/L，肌酐（Cr)：105（8月30日）→166μmol/L↑（9月6日），尿素（Urea）9.8-11.44mmol/L↑；尿、便常规正常；炎症指标：红细胞沉降率（ESR）＞140mm/h↑，超敏C反应蛋白（hsCRP）129mg/L↑，铁蛋白＞1650ng/mL↑；感染指标：真菌D-葡聚糖（G试验）、血清曲霉半乳甘露聚糖（GM试验）、布氏杆菌凝集试验均未见异常；免疫指标：抗核抗体（ANA）谱、类风湿因子、抗链球菌溶血素O均阴性；影像学检查：胸腹盆CT示肝II段稍低密度病变，左肾囊肿；甲状腺超声示多发囊实性结节（TI-RADS3类）；超声心动图未见异常。先后予莫西沙星0.4g 每日一次口服、哌拉西林他唑巴坦4.5g 每日三次静点×3天、头孢哌酮舒巴坦3g每日三次静点×2天，疗效欠佳。近1周自服洛索洛芬60-120mg每日一次可控制体温正常。起病以来，精神、睡眠欠佳，纳差，体重无明显下降。既往史：高血压病3年。个人史：吸烟40余年，20支/日。婚育史、家族史无特殊。入室查体：一般状态可，贫血貌，左眼周见一直径约1cm暗红色血管瘤，全身未触及浅表肿大淋巴结，心肺查体未见异常，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及肿大，双肾点、输尿管点无压痛，肾区无叩痛，双下肢无水肿。

入院后完善检查：血常规：WBC 10.39-29.97×10⁹/L（NEUT% 81-92％）↑，HGB 69-90g/L↓，PLT 445×10⁹/L↑，网织红细胞比例1.91%；肝肾功：Alb 32g/L，ALT 23U/L，AST 26U/L， Urea 11.05mmol/L↑，Cr(E) 118μmol/L↑，乳酸脱氢酶（LDH）601U/L↑，尿酸（UA）435μmol/L↑；炎症指标：ESR 103mm/h↑，hsCRP 41.59mg/L↑，Fer 959ng/ml↑；血清蛋白电泳、免疫固定电泳未见异常；肾脏指标：尿常规+沉渣未见异常；24小时尿蛋白0.4g，尿微量白蛋白肌酐比（ACR）7mg/g Cr；尿β2微球蛋白0.461mg/L↑，α1微球蛋白25.6mg/L↑；感染指标：结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）：A 32 + B 0 SFC/10⁶ PBMC；血培养×3套、尿培养、结核菌素试验、输血8项、降钙素原、G试验、GM试验、布氏杆菌凝集试验、肥达外斐反应试验、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA均未见异常；免疫指标：抗核抗体、狼疮抗凝物、补体、免疫球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体大致正常；肿瘤指标：甲胎蛋白、癌胚抗原、癌抗原19-9、癌抗原125未见异常；影像学检查：胸腹盆增强CT（图1）：肝实质内多个大小不等的类圆形略低密度灶，边缘模糊，增强扫描呈低强化，大者直径约19mm，考虑转移或感染可能；肝胆胰脾超声：肝内见多个低回声，较大者2.0×1.8cm，形态尚规则，边界欠清；泌尿系超声示左肾多发囊肿；肾动静脉彩超、超声心动图、头增强MRI未见明显异常。

患者为老年男性，间断发热2月，无明显伴随症状体征，伴中度贫血，炎症指标升高，合并急性肾损伤，T.SPOT-TB阳性，尿常规未见蛋白尿及血尿，增强CT示肝内低强化低密度灶。综合以上特点，考虑病因如下：

1、发热伴急性肾损伤：1）急性间质性肾炎（AIN）：患者起病急，AIN可同时出现发热合并急性肾损伤，最常见原因为药物/特殊致敏物质，如非甾体抗炎药（NSAIDS）、β-内酰胺类药物。本患者有大量使用NSAIDS药物史，需警惕AIN。可进一步行肾穿刺活检以明确诊断。但AIN无法解释肝脏病变，无法用AIN一元论解释疾病全貌。2）急性肾小管坏死（ATN）：发热患者使用NSAIDS治疗后可能出现肾小管上皮细胞损伤/坏死，引起急性肾小管坏死。本患者无尿量减少，肌酐未见进行性增高，暂不考虑。3）狼疮性肾炎、ANCA相关血管炎：本患者ANA、ANCA阴性，多次复查尿常规未见血尿及蛋白尿，亦无皮疹、关节痛及肺、胃肠道、神经系统等多系统受累表现，暂不考虑。4）肾前性因素：患者无大量腹泻、呕吐等常见容量丢失因素，无低血压、少尿，暂不考虑。5）肾后性因素：患者无排尿困难、腰部胀痛，泌尿系统超声及腹部增强CT未见异常泌尿系征象，暂不考虑。6）肾血管性因素：肾动静脉彩超均未见异常，暂不考虑。7）部分特殊病原体感染，如流行性出血热，但本患者病程长，无相关流行病学史，无典型的三红（颜面、颈部和胸部皮肤潮红）三痛（头痛、腰痛、眼眶痛）表现，暂不考虑。

2、发热、肝脏病变病因，考虑如下：1）感染性疾病：常见有细菌性肝脓肿、肝结核、肝放线菌病、肝念珠菌或曲霉播散性感染、肝包虫病等。本患者无肝区叩痛，多套血培养阴性，广谱抗生素疗效不佳，暂不考虑细菌性肝脓肿。患者T.SPOT-TB阳性，警惕肝结核。需进一步介入引导肝穿刺活检以明确，活检组织同时送检病原及病理检查。2）肿瘤性疾病：本患者为老年男性，需警惕肝脏恶性肿瘤，尤其肝转移癌。胃肠道肿瘤为最常见的原发灶，患者曾一过性便潜血阳性，可完善肠道超声筛查。患者甲胎蛋白正常，增强CT未见典型“快进快出”表现，考虑肝细胞癌可能性小。目前关键的诊断线索需进一步行肝穿刺活检以明确诊断。对于不明原因发热患者，文献报道经皮穿刺肝活检阳性率约14-17%。若介入引导下肝活检结果阴性，无其他诊断线索，可能需要进一步腹腔镜肝活检以明确诊断。

入院后患者仍间断发热，予洛索洛芬对症治疗，监测肌酐（9月21日）98→（10月6日）130μmol/L，不除外NSAIDS相关急性肾损伤，10月7日起停用洛索洛芬，仅物理退热。9月22日行CT引导下肝占位穿刺活检，肝活检组织细菌培养（需氧瓶24小时报警/厌氧瓶23小时报警）回报为耐甲氧西林人葡萄球菌，真菌涂片+培养、抗酸染色、结核/非结核分枝杆菌核酸测定均阴性；肝脏病理报告示轻度慢性炎，肝细胞水肿变性、部分肝细胞内淤胆，可见少许嗜酸性及点灶状坏死，未见明确界面性肝炎，汇管区小胆管及纤维组织轻度增生伴慢性炎细胞浸润，未见异形细胞。9月23日至9月28日经验性予头孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺治疗5天疗效不佳，且考虑感染证据不足，遂停用抗生素。考虑患者发热原因不明，于10月7日转入我院感染科进一步诊疗。

患者无肝区叩痛，肝活检组织培养仅一套细菌培养为甲氧西林耐药人葡萄球菌，人葡萄球菌为常见皮肤定植菌群，多为采样时污染，而肝组织中未见小脓肿病灶，且患者抗感染治疗效果不佳，综上考虑肝组织培养结果为样本污染可能性大，暂不考虑肝脓肿。目前肝穿刺活检病理提示慢性炎症，未见特异性表现。10月8日行骨髓穿刺及活检未见异常，而患者对进一步行肾穿刺活检和PET-CT检查有顾虑。目前诊断陷入僵局，能否以一元论解释患者不明原因发热、肾功能不全、肝脏病变的全部表现，或背后同时存在多种病因，在目前所得的证据基础上仍无法明确，需决策是否进一步行腹腔镜肝活检明确肝脏病变性质。治疗方面，患者目前反复高热未缓解，存在高炎症状态，无明确感染活动证据，而使用NSAIDS退热治疗易引起肾功能不全加重，故10月11日起予口服美卓乐32mg qd治疗，用药后体温可降至正常（体温及实验室指标变化趋势如图2）。

患者出现全身皮肤瘙痒，LDH水平迅速升高至2929U/L（10月11日）。10月9日完善全身骨显像示脊柱多个椎体、双侧肋骨多处、双侧肩胛骨、左髂骨、双侧骶髂关节、四肢长骨多发斑片状及点状放射性摄取增高灶。10月13日PET-CT（图3）回报：全身骨（颅骨、颅底骨、脊柱、双侧肋骨、锁骨、胸骨、双侧肩胛骨、骨盆多处、双侧股骨）多发不均匀代谢增高灶（SUVmax 8.3），肝脏多发代谢增高灶（SUVmax 6.0），不除外恶性病变，大脑皮层表面多发代谢增高结节性质待定。骨扫描及PET-CT结果提示恶性肿瘤可能性大，目前需病理确诊。因PET-CT显示骨盆多处代谢增高灶，故于盆腔代谢增高灶处完善多点骨髓穿刺及活检。骨穿活检病理初步报告示骨髓部分坏死，坏死灶内可见腺管样结构及大片纤维组织增生，同时可见大量符合肿瘤细胞形态特点的异型细胞浸润，恶性肿瘤骨转移诊断明确，肿瘤来源不明。

骨髓活检病理回报：因形态学上观察到病灶内存在部分腺管样结构细胞，不除外腺癌骨转移，完善上皮来源细胞标记物（AE1/AE3）染色，示弥漫强阳性，呈腺管样排列，考虑肿瘤分型为腺癌。进一步针对性完善包含腺体的组织（包括肺、甲状腺、泌尿系统、消化系统）相关免疫组化标记物，结果回报PAX8呈弥漫阳性，提示甲状腺或肾脏来源。最后，再次对以上两种组织特异性免疫标记物染色，CD10弥漫阳性、P504、RCC部分阳性，共计4种肾脏特异性标记物阳性（如图4），转移癌来源于肾脏可能性大。至此，患者诊断明确：原发灶未明的骨转移癌、肾癌可能性大（骨、肝、脑转移）。发热为肿瘤性发热，肝脏病灶为转移灶，肾功能不全病因考虑：一方面由肾细胞癌所致，另一方面可能存在NSAIDS药物毒副作用因素。因本患者PET- CT等影像学未见明确肾脏定位病灶，难以进行超声/CT引导下肾活检，肾穿仅可取少量肾脏下极皮质组织，且肾穿为细针穿刺，阳性率极低，患者对肾活检阴性率高有顾虑，且肾活检结果并不影响治疗，综合以上因素，未进一步行肾活检。

据统计，导致不明原因发热的病因中，明确诊断为恶性肿瘤的占比约7-22%，而实体肿瘤中常以发热为主要临床表现的类型为肾癌。既往小规模队列报道，肾细胞癌患者中出现肿瘤相关发热的几率可达28%。本例患者特殊之处在于无血尿、腹部包块症状，增强CT及PET/CT均未发现肾脏原发病灶，仅依靠病理提示肾脏来源肿瘤。作为肿瘤学领域最常用的PET/CT放射性示踪剂，¹⁸F-FDG特异性显示肿瘤细胞的原理基于Warburg效应，即恶性肿瘤细胞活跃的有氧糖酵解使其对放射性标记的葡萄糖摄取量显著升高，由于该示踪剂经过肾脏排泄，在图像上亦可表现为高摄取，使得区分肾脏肿瘤与背景的正常肾脏组织较为困难，据荟萃分析报道，¹⁸F-FDG PET/CT诊断原发性肾透明细胞癌（RCC）的敏感性仅62%，因此并非指南推荐的肾脏肿瘤首选影像学检查，肾细胞癌的定性诊断及分期诊断仍首选CT检查。但值得注意的是，当肾癌发生转移时，¹⁸F-FDG PET/CT检测转移灶的敏感性为86%、特异性为88%，且对于骨转移的识别相较于骨扫描效果更佳。结合本例患者，即出现¹⁸F-FDG PET/CT未能检测出肾脏局部病灶、而表现为骨转移突出的影像学特点，提示对于部分特殊类型肿瘤，¹⁸F-FDG PET/CT虽未必能定位原发灶，但可通过转移灶的提示体现其一定的临床价值。骨髓穿刺活检及病理最终确诊14-26%不明原因发热患者，当遇到男性、淋巴结肿大、贫血和乳酸脱氢酶增高患者，建议积极骨髓穿刺活检。若存在PET-CT提示骨盆高代谢灶，建议对骨盆高代谢灶多点骨髓穿刺活检，以提高骨髓穿刺活检的诊断率。

本例患者原发灶不明癌（CUP）诊断明确，CUP为已出现转移且尚未发现解剖学原发灶的肿瘤，约占所有浸润癌的2%。该病患者多数预后不佳（80%-85%），中位总生存期（OS）常为6-10个月。约5%的CUP患者经尸检于转移灶中发现具有肾细胞癌形态学特征的恶性肿瘤细胞，可分类为具肾细胞癌特征的CUP（CUP-RCC），其免疫组化可表现为RCC、CD10、PAX8标志物阳性，与本例患者免疫组化结果相符；分子诊断亦可协助诊断，如透明细胞癌多数表达VHL失活、乳头状肾癌中常存在特异性MET扩增，可进一步完善基因检测明确肿瘤组织来源。结合骨穿病理结果，目前考虑原发病为肾癌可能性大。预后分层方面，本例患者起病急、进展快，贫血，中性粒细胞计数及血小板计数升高，共计4分，属高危患者，预后不佳，生存期仅7.8个月。治疗方面，晚期肾细胞癌药物治疗不断更新，目前已进入抗血管靶向联合免疫治疗时代。11月3日转入肿瘤科进一步治疗，给予特瑞普利单抗联合仑法替尼治疗中，病情稳定。

本例患者以发热、急性肾损伤起病，病情复杂，经过多科室通力合作，耗时数月，经总结归纳各方线索，反复尝试各角度入手，由转移灶逆向循因，原发病才逐渐展露全貌。该病例提示，今后诊疗中对类似临床表现的病例需警惕恶性肿瘤，应积极寻找相关证据，以免延误诊疗时机。

第一作者 寿逸苒

北京协和医院感染内科2023级临床博士后

通讯作者 郭伏平

北京协和医院感染内科 副主任医师

作者  寿逸苒 郭伏平

编辑  惠敏 李蓉真

策划&审核  孙雪峰

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主编  李雪梅 康红