柳俊杰，秦岭，丛杨，刘慧婷，范俊平，范洪伟，周宝桐，曹玮#
#通讯作者
本期介绍九江市第三人民医院感染性疾病科柳俊杰、北京协和医院感染内科曹玮等医师2024年8月发表于《中华内科杂志》上的病例报告：抗干扰素‑γ自身抗体介导的成人起病免疫缺陷病合并播散性马萨分枝杆菌1例
【摘要】抗IFN‑γ自身抗体（AIGA）介导的成人起病免疫缺陷症（AOID）临床较为罕见，近年来被逐渐关注。本文报道1例播散性马萨分枝杆菌感染患者，抗非结核分枝杆菌（NTM）治疗有效，但停药后疗效难以维持；检测其IFN‑γ中和性自身抗体阳性。患者最终被诊断为AIGA介导的AOID。本文对AOID的临床特点进行描述和讨论，以提高临床医师对该疾病的认识。
╱ 病例介绍 ╱
患者女性，74岁，自2019年7月开始出现反复发热，2年内发作6次，体温最高39℃，多次于外院查炎症指标升高，间断应用喹诺酮类及非甾体类抗炎（NSAIDs）药物，每次发热持续1~2周可缓解。2021年7月患者再次发热，体温最高39℃，伴畏寒、寒战、干咳及左侧肩胛区灼痛，查血常规正常；红细胞沉降率（ESR）91 mm/h，超敏C反应蛋白（hsCRP）60.32mg/L；胸部CT示左肺下叶炎性索条，口服莫西沙星效果不佳。2021年9月3日于北京协和医院住院治疗，查血常规：白细胞（WBC）14.24×109/L，中性粒细胞比值（NEUT%） 67.2%，血红蛋白（Hb）93 g/L，血小板计数（PLT）339×109/L；肝肾功正常；ESR 115 mm/h，hsCRP 100.11 mg/L；PPD试验强阳性，T‑SPOT.TB（-）；筛查常见感染、肿瘤、免疫相关病因均无阳性提示；胸腹盆增强CT见纵隔、腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结（图1）；PET‑CT：腹膜后及肠系膜部代谢增高淋巴结，全身多发骨代谢增高灶，左肾上腺代谢增高灶（图2A）；骨扫描：全身多发骨骼异常代谢灶（图2B）。行CT引导下右侧髂骨活检，病理：骨髓组织中纤维组织显著增生，病变倾向特殊感染。遂经验性予异烟肼、乙胺丁醇、利福平诊断性抗结核治疗，因出现消化道反应及药物热，调整为异烟肼、乙胺丁醇、阿米卡星及左氧氟沙星抗分枝杆菌治疗；骨活检组织培养于25天18小时回报非结核分枝杆菌（NTM）阳性，菌种鉴定为马萨分枝杆菌（marseillense），调整治疗方案为克拉霉素、乙胺丁醇、阿米卡星、左氧氟沙星治疗，后患者未坚持使用阿米卡星，但维持口服药物。2022年2月4日患者出现右侧膝关节肿胀、疼痛，伴活动受限，同时右侧臀部穿刺处及左侧髂前上棘处皮肤出现小破溃，创面可见黄白色脓液，为进一步诊治于2022年2月10日再次入院。
患者既往体健，出生并长期居住在北京，个人史、婚育史及家族史无特殊。入院查体：生命体征平稳，贫血貌，左侧髂前上棘及右侧髂后可见皮肤破溃，心肺腹查体无异常。
入院后复查血常规：WBC 6.02×109/L，NEUT# 3.39× 109/L，Hb 78 g/L；hsCRP 116.20 mg/L，ESR 91 mm/h，HIV‑Ab 阴性，CD4+ T细胞计数564个/μl，CD8+ T细胞计数473个/μl及免疫球蛋白IgG 25.63 g/L；胸腹盆增强CT：胸主动脉旁及腹腔淋巴结较前略缩小（图3）；全身骨扫描可见全身骨多发骨髓炎较前明显缓解，原右膝关节病变较前加重（图2C）；膝关节MRI提示右股骨远端、胫骨近端、髌骨关节面下骨髓水肿改变（图4A）。留取皮肤破处脓液送检细菌、真菌及分枝杆菌检查均阴性。考虑患者目前体温控制不佳，炎症指标仍居高不下，调整方案为克拉霉素、阿米卡星联合头孢西丁治疗。患者体温逐渐恢复正常，右侧膝关节疼痛及活动受限情况较前改善，炎症指标较前逐步下降。播散性NTM感染是一种严重的慢性机会性感染，多见于艾滋病和器官移植这类免疫功能低下人群，患者出现了慢性 迁延NTM播散性感染，但HIV抗体检测阴性，常规体液及细胞免疫指标筛查均未见异常，所以考虑存在其他免疫缺陷可能，测定血浆AIGA拟合滴度3194（正常<20），且对IFN‑γ有中和活性。
最终诊断：播散性马萨分枝杆菌感染（多发骨、关节、皮肤、淋巴结受累）、成人起病的免疫缺陷病（抗IFN‑γ自身抗体介导）。
出院后随诊：患者出院后继续克拉霉素、阿米卡星和头孢西丁治疗，仍有间断体温升高38℃，右膝关节疼痛较前缓解，可下地走路，2022年3月24日加用左氧氟沙星治疗。2022年4月14日停用阿米卡星，继续克拉霉素、左氧氟沙星和头孢西丁抗感染治疗，体温正常，臀部皮肤破溃完全愈合，左膝活动基本正常。后自行停用克拉霉素和头孢西丁，仅维持左氧氟沙星单药治疗。2022年6月30日因左腕疼痛再次住院治疗，复查AIGA拟合滴度从3194上升到32835；全身骨显像：与2022年2月11日相比，原左侧锁骨病变较前基本缓解，腰椎L1、L4新发骨髓炎（图2D）；MRI示右胫骨结节、股骨内侧滑车、股骨外侧滑车及外侧髁骨质异常范围较前略大（图4B），左侧腕骨、掌骨新出现异常信号影（图4C、4D）。予米诺环素、莫西沙星及克拉霉素联合治疗，后因出现较重肝功能损伤而暂停抗感染治疗。2023年2月起患者双前臂、腰部及头皮出现多发皮下肿物，以双前臂为著，进行性增大，同时出现右肘部皮肤破溃流脓，局部愈合不良，周围皮肤红肿、疼痛。2023年3月3日复查AIGA拟合滴度26057，仍然处于较高水平；影像学评估提示骨质及关节病变较前明显加重（图5A、5B）；右肘部创面拭子NTM‑DNA 弱阳性；左前臂肿物穿刺活检组织mNGS仍示马萨分枝杆菌，序列数41888，相对丰度69.6%；病理提示纤维脂肪组织内见多量急性及慢性炎细胞浸润，特殊染色找到分枝杆菌。患者免疫缺陷病诊断明确，合并马萨分枝杆菌感染，重新加用克拉霉素、阿米卡星、左氧氟沙星及头孢西丁抗感染治疗，因NTM感染处于活动期，加用激素或美罗华等免疫抑制治疗可能增加感染播散风险，拟待皮下结节及其他病灶稳定好转后，再考虑原发病治疗。
图1 本例患者2021年9月3日胸腹部增强CT 1A为胸部增强CT纵隔窗显示胸主动脉旁多发肿大淋巴结节，较大者直径约2 cm；1B为腹部增强CT显示肠系膜根部多发淋巴结，部分肿大
图2 患者起病初期PET‑CT和病程中全身骨扫描变化过程 2A为2021年 9月PET‑CT显示腹膜后及肠系膜淋巴结见多发放射性摄取增高结节，大小0.7 cm×1.9 cm，SUVmax 11.3，全身多发骨见放射性摄取增高灶，SUVmax 9.0，左肾上腺见放射性摄取增高结节，大小2.1 cm×1.4 cm，SUVmax 3.7；2B为2021年9月全身骨扫描显示多发骨、关节见异常放射性摄取增高区；2C为2022年2月全身骨扫描显示多发骨放射性摄取增高区较前明显缩小，右膝关节放射性摄取增高区较前扩大；2D为2022年7月全身骨扫描显示左侧锁骨放射性摄取增高区消失，第1、4腰椎新出现异常放射性摄取增高区
图3 患者入院 后复查胸腹部增强CT 3A为2022年2月胸部增强CT纵隔窗显示胸主动脉旁多发肿大淋巴结节，较大者直径1.6 cm较2021年9月有所缩小；3B为2022年2月腹部增强CT显示肠系膜区多发小淋巴结，较2021年9月有所缩小
图4 患者两次右膝关节MRI对比和左腕关节MRI 4A为2022年2月右膝关节MRI平扫PDWI序列显示右股骨远端、胫骨近端、髌骨关节面下可见多发小片状稍高信号 影；4B为2022年7月右膝关节MRI平扫PDWI序列显示右胫骨结节、股骨内侧滑车及股骨外侧滑车骨质稍高信号影，范围较2022年2月稍增大；4C为2022年7月左腕关节MRI平扫PDWI序列显示左第三掌骨片状稍高信号影；4D为2022年7月左腕关节MRI平扫 PDWI序列显示左侧腕骨内多发点状高信号
图5 患者右侧肘关节和左侧尺桡骨正侧位片 5A为2023年 3月右侧肘关节正侧位显示右侧肘关节间隙变窄，邻近骨质形态失常，考虑感染性病变；5B为2023年3月左侧尺桡骨正侧位显示桡骨头、尺骨鹰嘴及肱骨远端形态失常，肘关节间隙变窄， 考虑感染性病变
╱ 讨论 ╱
IFN‑γ是由T淋巴细胞和NK细胞分泌的一种细胞因子，可与吞噬细胞上的IFN‑γ受体结合，激活巨噬细胞，增加其杀伤微生物活性，并促进IL‑12的产生，诱导抗微生物蛋白的产生，从而控制病原体，而高滴度的中和性AIGA可以使 IFN‑γ失去活性，阻断IFN‑γ/IL‑12通路，使宿主细胞对病原体的易感性增加，这种抗细胞因子自身抗体的产生是一种新的成人起病的获得性免疫缺陷。针对IFN‑γ的自身抗体最早发现于2004年，10余年间已有数百例病例报道，这些患者大部分来自东南亚的泰国、日本、我国台湾等南方地区。最新研究显示，AIGA可能与等位基因HLA‑DR*15∶02/16∶02和HLA‑DQ*05∶01/05∶02有很强的相关性。因而AIGA介导的AOID和宿主遗传因素、环境因素是有一定关联的。而本文病例出生并长期居住在北京，为鲜见的北方地区病例。
虽然AIGA产生的机制尚不清楚，但是AIGA介导的 AOID 患者出现的各种机会性感染，近年来报道日益增多，这些病例的共同特点是患者无明显的免疫缺陷但存在中和性AIGA，感染病原体主要是分枝杆菌、马尔尼菲篮状菌、沙门氏菌、水痘‑带状疱疹病毒、荚膜组织胞浆菌及伯克菌属等细胞内病原体。已经被有越来越多的证据证明播散性NTM感染与AIGA有着密不可分的关系。Browne等发现在CD4淋巴细胞计数正常的播散性NTM感染者中，81%存在AIGA阳性；Chi等在46例HIV阴性的成人播散性 NTM感染患者中，发现有45例（97.8%）存在中和性AIGA。日本学者AOKI等在37例HIV阴性患者中发现播散性NTM，其中有30例（81%）患者抗IFN‑γ自身抗体滴度升高并全部接受了长时间的抗NTM治疗，有6例患者停药后出现了NTM感染复发，需要重启抗NTM治疗以控制感染。这和本例患者极为相似，每次抗NTM治疗均有效的，但是停药后都出现复发。
AIGA所引起的播散性NTM感染可累及所有器官系统，最常见受累部位为淋巴结（63.14%）、肺（40.71%）、骨（33%）、皮肤（28.14%）和血流（18.71%），其次是肝脏（9.86%）、骨髓（8.26%）、脾脏（6.71%）和关节（5%）。皮肤损伤是AIGA相关疾病的另一临床特征，AIGA介导的AOID中约80%患者出现皮肤受累，45%表现为皮肤感染，82%表现为反应性皮肤病。本例患者最先出现全身多处骨和关节受累同时伴有纵隔、腹腔及腹 膜后多发淋巴结肿大，逐渐累积皮肤，多处皮肤可见脓肿破溃及肿痛硬结。
对播散性NTM患者而言，长期坚持抗NTM治疗是必要的，可以有效改善预后，但对于AIGA患者来说，即使长期维持抗NTM治疗，仍有很大比例的AIGA患者出现疾病复发，其根源往往在于IFN‑γ抗体的长期存在。本例患者两次治疗后出现病情明显进展时AIGA滴度都处于较高水平。美国Browne等报道了4例具有高滴度AIGA难治性NTM感染患者，通过降低IFN‑γ 抗体水平而获得了临床缓解，在纵向比较中，滴度动态降低的患者比滴度未降低的患者预后更好。针对AIGA原发病的治疗是十分有必要的，也开展了一系列尝试，包括IFN‑γ、免疫球蛋白和血浆置换治疗，但临床疗效并不明显。现有研究表明，利妥昔单抗作为一种靶向B细胞的抗CD20单克隆抗体，可以显著降低AIGA滴度，恢复IFN‑γ信号通路，改善患者预后。环磷酰胺可抑制B细胞功能，同样可以降低AIGA的滴度，改善临床疗效，可作为治疗AIGA合并播散NTM感染的一种替代治疗方法。有研究发现，利妥昔单抗和环磷酰胺两种治疗方案在治疗6个月后感染缓解无显著差异，环磷酰胺治疗的患者缓解更快。最近有使用达雷妥尤单抗（靶向CD38的单克隆抗体）和硼替佐米（蛋白质体抑制剂）治疗AIGA的成功案例，但均为个案报道。这些个案报道提示抗感染联合免疫治疗可能能够降低抗IFN‑γ自身抗体滴度，更好地改善临床症状、减轻疾病负担。
本例患者来自中国北方，从未去过中国南方和东南亚地区，由于AIGA在中国北方的罕见性，从出现最初症状到最终诊断经历了2年时间。患者首次出现播散性NTM感染时经常规免疫评估未发现明显免疫缺陷，直至患者出现症状多次反复，才进行了AIGA检测，发现高滴度中和性AIGA，进而得以确诊。依据指南，我们给予延长的抗NTM治疗，但目前临床情况提示对于该患者AIGA的免疫治疗很可能是必要的。
该病例表明，在没有已知的免疫缺陷时，对播散性NTM 感染及其他难治性感染为主要表现的患者应重视AIGA的筛查。对于反复NTM感染的患者，在关注临床治疗方案调整和疗程延长外，需要考虑和评估免疫治疗对缓解基础免疫缺陷和改善预后的价值。
作者介绍
通讯作者 曹玮
北京协和医院感染内科主任医师、副主任。主要专业方向为感染性疾病及不明原因发热的诊治，HIV感染的异常免疫激活及免疫调节治疗。担任中华医学会感染病学分会委员，中华医学会热带病与寄生虫学分会委员，中国性病艾滋病防治协会青年专业委员会副主任委员，北京医学会感染病学分会常务委员，北京医师协会内科专科分会理事，《临床感染病学（CID中文版）》编辑部主任，Infectious Diseases & Immunity青年编委。共发表SCI文章50余篇，承担并参与国自然青年基金、十三五传染病重大专项等项目
作者 柳俊杰 曹玮
编辑 惠敏 李蓉真
策划&审核 孙雪峰
执行主编 刘慧婷
主编 李雪梅 康红
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