刘慧婷 陈盈宇 陈安天 闵寒毅 刘洪沨 肖雨 周宝桐#
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本期介绍北京协和医院感染内科刘慧婷、周宝桐医师2024年8月发表于《中华全科医师杂志》上的病例报告：以无症状脾结节、皮肤红斑、视力下降为表现的播散性结核1例
【摘要】本文报道1例播散性结核感染的老年女性患者的诊疗过程。患者病程初期仅在体检时偶然发现脾脏占位，随着疾病进展逐渐出现皮肤结节及视力下降，且影像学检查显示眼底和脾脏病灶短期内迅速增大。反复行外周血、眼部及皮肤组织等标本的病理及病原学检查均无阳性回报，后通过腹腔镜脾脏切除取得脾脏病灶标本，最终诊断结核感染。
╱ 病例介绍 ╱
患者女，66岁，因“发现脾脏病变1年余，视物模糊5月，前臂痛性红斑3月”于2021年10月入住我院感染内科。患者2020年8月体检发现脾占位，因无不适故未诊治。2021年5月出现视物模糊，外院予眼内地塞米松注射后视力恢复。7月右前臂出现1枚红斑，直径1cm，伴疼痛及破溃流脓。8月起患者多次就诊外院及我院门诊，查血尿便常规、肝肾功大致正常；CRP 34.50mg/L，ESR 59mm/h；CD4+ T细胞 495/μL；T-SPOT.TB 80FC/10S6MC，弓形虫抗体、CMV及EBV-DNA、布氏杆菌凝集试验、G试验、曲霉菌半乳甘露聚糖实验、隐球菌抗原定性、肥达外斐反应试验、多种寄生虫抗体、抗核抗体谱、肿瘤标记物等检查均无阳性发现；胸部CT平扫未见明显异常，腹部增强CT见脾脏内多发大小不等低密度影（图1）。PET-CT见脾脏、前臂皮肤多发高代谢病灶（SUVmax 6-9)。行脾脏穿刺活检，病理见纤维囊壁间质中较多急慢性炎细胞浸润，周围少许坏死组织；组织细菌培养、抗酸染色等均阴性，送检mNGS检查未见异常。患者就诊期间左眼视力进行性下降，眼科考虑葡萄膜炎，不除外内源性眼内炎，行玻璃体切除+曲安奈德注药术，送检房水及玻璃体细菌、真菌培养、抗酸染色、mNGS及基因重排均阴性。因右前臂原有红斑处再次破溃流脓，故取脓液送检细菌、真菌培养，TB/NTM-DNA，抗酸染色，奴卡氏菌培养均阴性。患者病程中无发热、盗汗、纳差，睡眠欠佳，大小便如常，体重下降3kg。既往史：高血压病20年，糖尿病5年，规律药物治疗，血压、血糖控制满意。否认其他传染性疾病史及传染性疾病患者接触史，余个人史及家族史无殊。入室查体：生命体征平稳，左眼睑下垂，结膜充血，直接对光反射差，右眼视力大致正常。右前臂可见大小约1.5×1cm陈旧性结节病灶，表面已结痂，周身浅表淋巴结无肿大，肝肋下及边，脾脏未触及。
图1 患者2021年9月于我院门诊完善腹盆增强CT，可见脾脏内多发低强化病灶
入院后复查腹部增强CT见脾内多发低强化病灶，较1月前增多、增大（图2），双肺少量索条影；头常规MRI及超声心动图大致正常；外院脾脏穿刺病理我院会诊仅见纤维囊壁样组织显慢性炎。在院期间，患者左眼视力持续下降至仅存光感，伴持续疼痛、流泪及结膜充血，眼部B超见左眼玻璃体腔炎性混浊，局限视网膜及脉络膜脱离，鼻上方球壁前较1周前新见团状强回声（图3），病因不明，间断予球侧注射曲安奈德缓解症状。因患者病变累及脾脏、眼部及皮肤等全身多系统，病情进展快，但前臂皮肤病变入院时已陈旧，皮肤科会诊后考虑活检价值不大，其他多种无创检查及脾脏病变穿刺活检亦未能明确诊断，经多科会诊讨论，于2021年11月16日行腹腔镜下脾切除术，术中见大网膜及脾脏表面多发粟粒样结节，高度怀疑播散性结核感染可能，术后即予异烟肼0.3g iv qd、左氧氟沙星0.5g iv qd、阿米卡星0.4g iv qd、利奈唑胺0.6g iv Q12h抗结核治疗。术后病理见组织内大片凝固性坏死，大量炎症细胞浸润，可见上皮样细胞及多核巨细胞反应（图4）；组织TB-Xpert回报结核分枝杆菌复合群（+)，抗酸染色、六胺银等特殊染色阴性。考虑“脾结核、腹腔结核”诊断明确，因同时存在皮肤结节和眼部病变，故最终诊断“播散性结核病”。因患者为血行播散性结核感染，累及范围较广，而且存在眼球这一重要的中枢神经系统脏器受累，需要在初始治疗期间进行多药联合强化治疗，方案要保障在眼内达到足够的药物浓度。故在患者恢复进食后予强化治疗方案，具体为异烟肼0.3g qd、乙胺丁醇0.75g qd、吡嗪酰胺0.5g tid、利福平0.45g qd、左氧氟沙星0.5g qd、利奈唑胺0.6g qd口服治疗。术后约3周患者皮肤脓液及脾脏组织分枝杆菌培养均回报结核分枝杆菌阳性，再次证实诊断。患者眼部持续存在疼痛症状，11月26日于全麻下行左眼经结膜微创玻璃体切除+硅油填充术，术后局部使用左氧氟沙星滴眼治疗。上述治疗后患者眼部疼痛症状缓解，但视力仅余光感。出院后患者于感染科门诊规律随诊，左眼视力无明显改善，但右眼视力大致正常，且无新症状出现，影像学未见新发病变，化验检查提示炎症指标持续正常。患者按前述方案治疗3月后改为异烟肼0.3g qd，乙胺丁醇0.75g qd、利福平0.45g qd巩固治疗，用药满18月后停用，近期随诊情况稳定，无结核复发征象。
图2 患者2021年10月入院后复查腹盆增强CT可见脾脏内原有低强化病灶较前增多、增大
图3 患者2021年11月初在我院住院期间完善眼科超声（右图）提示：鼻上方球壁前较1周前（左图）新见团状强回声（红色箭头）
图4 患者脾脏切除后病理中可见组织内大片凝固性坏死（红色箭头），周围可见上皮样细胞及多核巨细胞反应（黑色箭头）（HE，×100）
╱ 讨论 ╱
本例患者为老年女性，以无症状脾脏占位起病，前期病程进展缓慢，临床表现隐匿，长期未干预，使得患者在病程后期，出现眼葡萄膜炎/眼内炎、皮肤病变，左眼视力逐步丧失，脾脏病变亦在短时间内增多增大。患者在完善包括PET-CT及脾脏穿刺活检等多种检查后仍未明确诊断，眼科治疗后视力未恢复，且因疾病性质不清，无法进行经验性治疗，因此如不能尽快明确诊断，给予针对性治疗，很可能波及右眼导致全盲甚至侵及颅内。在此种情况下，我们进行了腹腔镜下脾脏切除手术，希望能够及时取得更多标本明确诊断。探查时发现大网膜及脾脏表面多发粟粒样结节，对诊断已有提示，组织病理及病原学完全确定了结核病的诊断。本例患者的诊疗过程提示我们，在无创化验、影像检查和微创穿刺检查手段无法明确诊断的情况下，及时选择外科手术活检。不仅可以直视病变形态，并且能更精准取得足够多量的样本，尽快明确诊断。
脾脏并不是肺外结核病最常见的受累部位，可能形式包括原发性和继发性脾结核。孤立累及脾脏的原发性脾结核较为罕见，多出现在免疫抑制人群中，但亦有非免疫抑制人群的报道。脾结核主要表现为发热、纳差、消瘦和左上腹痛，部分患者可如本例一样，在疾病早期并无特殊临床表现，这也为诊断带来了困难。脾结核形态多样，部分呈非特异性表现，因而单从影像学角度难以判断 疾病性质，诊断多需结合病理。治疗方面，及时充分的抗痨治疗对脾结核的转归至关重要，但部分患者可能合并严重脾功能亢进、巨脾甚至脾脏破裂，单纯药物治疗可能效果不佳，而脾脏切除可减少病灶，亦是有效的治疗手段之一。
眼部结核亦较为少见，即使在结核负担较重的地区也仅占肺外结核的5%左右。眼结核可累及眼部所有结构，但由于葡萄膜血管迂曲，血供丰富，更有利于结核分枝杆菌滞留，因而眼内结核多以结核性葡萄膜炎为主。本例患者亦为葡萄膜受累，短时间内即可在眼科超声上看到局部结节样病灶，足见疾病进展迅速。眼结核患者临床表现多样，因标本留取困难，针对眼部的病原学检查敏感性及特异性不高，故眼结核的诊断较为困难。此外，部分患者的眼部病变是由于眼部对远处结核感染病灶产生免疫反应，而并非结核分枝杆菌直接感染所致，并不能在局部标本中得到直接的病原学证据。因此，眼结核的诊断主要依据病史、眼部病变表现、PPD或IGRA阳性以及治疗反应，并除外其他可能病因。无论是结核菌直接感染眼部还是其他部位结核感染导致的反应性眼部病变，早期、充分的抗结核治疗能有效改善眼结核患者视力，控制炎症，降低复发率。针对眼内炎症反应和黄斑水肿较重的患者，可酌情使用糖皮质激素。本例患者虽未在眼部标本中找到明确结核感染证据，但并不影响治疗决策，治疗后右眼视力未受影响，保障了患者的生活质量。此外，眼部结核有时是中枢神经系统结核的表现，此类患者须完善头MRI排查颅内病变，必要时完善腰穿检查。
虽然结核感染在临床中较为常见，但很多播散性结核病患者临床表现并不典型，甚至会模拟其他疾病，且针对结核分枝杆菌的病原学检查敏感性和特异性并不高，部分检查，如分枝杆菌培养耗时较长，给诊断带来极大困难。对于疾病进展相对缓慢的患者，诊断性抗结核治疗不失为一种选择，但缺点是耗时长和抗结核药物不良反应。对于本例这类临床表现不典型，包括重要脏器在内全身多系统受累，经各种无创检查仍不能明确诊断，疾病持续进展的患者，要及时采取有创检查手段如穿刺活检甚至外科手术活检，以尽早获得组织病原及病理学证据，及时治疗，改善患者预后。
作者介绍
第一作者 刘慧婷
北京协和医院感染内科主治医师
通讯作者 周宝桐
北京协和医院感染内科 主任医师
作者 刘慧婷 周宝桐
编辑 惠敏 李蓉真
策划&审核 孙雪峰
执行主编 刘慧婷
主编 李雪梅 康红
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