内科大查房 | 再生障碍性贫血、发热、左肩皮下肿痛一例

患者女性，56岁，主因“发热1月余，左肩皮下肿痛2周”于2021-06-17入院。

【现病史】

患者于2021-05-01起出现发热，Tmax 38℃，伴畏寒，每天1次热峰，午间为著。2021-05-14出现头痛、肩关节疼痛、咽痛和颈部淋巴结肿大，热峰升高至39.6℃，遂就诊我院，查血常规：WBC 0.60×10⁹/L, NEUT# 0.11×10⁹/L，HGB 59g/L，PLT 82×10⁹/L；hsCRP 145.10mg/L；NT-proBNP 2680pg/ml；肝肾功、心肌酶未见异常。考虑粒细胞缺乏合并感染，予厄他培南1g qd×9d治疗，热峰降至37.5℃左右，但停药次日再次发热，每日3个热峰，Tmax 39.7℃，伴畏寒，并逐渐出现左颈肩肿痛，可及皮下包块约1×2cm，稍红，自觉皮内发烫，有触痛。2021-06就诊我院，血常规大致同前，EBV-DNA 500copies/ml，CMV-DNA＜500copies/ml，BST、隐球菌抗原（-）；抗核抗体：抗Ro 52抗体弱阳性，余阴性；超声：左侧锁骨上窝可见多发肿大淋巴结，最大者约2.4×1.3cm，皮质增厚，皮髓质分界清。因不除外局部软组织感染，调整抗感染方案为头孢他啶2g q12h+万古霉素1g q12h×3d，患者仍每日发热，热峰及伴随症状同前。入院前2-3日出现鼻尖疼痛、咳白黏痰，咽痛加重，为进一步诊治收入院。

起病以来，患者精神差，睡眠一般，饮食差，胃部不适，存在反酸、烧心，小便正常，大便3-4日1次，近1月体重下降2.5-3kg。

【既往史】

2018年诊断再生障碍性贫血，环孢素+司坦唑醇、G-CSF、EPO治疗，三系维持尚可，逐渐下降趋势，本次起病后调整环孢素为25mg q12h，三系均再次进行性下降。2019年发现胆囊结石。2020-04发现双下肢血栓形成，予利伐沙班抗凝后好转（2021-05停用）。2020-07朝阳医院曾诊断“真菌感染”，予抗真菌治疗。高血压10余年，拜新同降压，血压控制可。2003年行子宫+双附件切除术，自诉术后病理良性。曾输血2次。未注射新冠疫苗。

【个人史、婚育史、家族史】

无殊。

【入院查体】

贫血貌，多毛，左侧锁骨上可触及多个肿大淋巴结，质软，边界清，副鼻窦区（上颌窦）压痛，齿龈增生，口唇苍白，口腔黏膜及咽后壁多发白斑、溃疡，双侧扁桃体I°肿大，右侧乳房外上象限区有轻度压痛，未及明显包块，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音，心脏、腹部查体无殊，双下肢轻度可凹性水肿。

入院后完善相关检验检查：1、发热方面：入院后先后完善血常规：RET% 0.49%，WBC 0.59×10⁹/L，NEUT# 0.23×10⁹/L，HGB 68g/L，PLT 56×10⁹/L；TB细胞亚群：B# 50/μl↓，T4# 155/μl↓，T8# 51/μl↓，T4/T8 3.04%↑，28T4% 90.3 %，DRT8% 29.5 %，38T8% 66.3 %；生化：Alb 25g/L，ALT 15U/L，TBil 38.8μmol/L，DBil 27.6μmol/L，K 4.3mmol/L，Cr 64μmol/L，LD 218U/L，Fer 1046ng/ml；hsCRP 243.50mg/L；CMV、EBV-DNA（-）；B19-IgG（+），B19-IgM（-）；G试验、GM试验、T-SPOT.TB、肥达外斐试验、血培养×3、骨髓培养（-）；全身骨显像：顶骨、枕骨异常所见，考虑良性病变可能；上颌骨、双肩、胸锁、骶髂、髋、膝、踝关节炎性病变可能性大；泌尿系超声、肠道超声（-）；ECHO见瓣膜退行性变，未见赘生物。因患者入院后间断诉鼻尖疼痛，查体可见局部似有颜色加深，完善副鼻窦CT：右上颌窦、双筛窦炎。头常规MRI非特异性脑白质改变，未见脓肿。腹盆增强CT见腹膜后肿大淋巴结，新见腹主动脉旁小片状软组织影。因考虑患者粒缺伴发热，且有皮肤软组织感染可能，遂加用美平+万古霉素×3d→美平+斯沃（因患者血小板进行性下降停用）×2w→头孢他啶+替考拉宁治疗，但患者每日仍有发热，仅于输血或检查加用地塞米松后体温可维持正常1-2日，炎症指标仍维持高位，遂停用所有抗生素，仅乐松60mg Q8h控制体温，并间断于输血及检查时应用激素治疗，体温可维持正常，复查hsCRP较前下降，原左锁骨上淋巴结疼痛明显好转。2、乳腺相关：06-19诉右侧乳房外上象限区剧烈疼痛，乳腺超声：右乳导管扩张右乳低回声区，炎性改变待除外，因患者当时血小板低不具备穿刺条件，故仅调整抗生素为斯沃，后疼痛明显好转，复查乳腺超声见右乳多发导管扩张右乳多发低回声区，BI-RADS4a，较前增多；请乳腺外科会诊建议超声引导下穿刺明确病原学和/或病理，于2021-07-15行超声引导下穿刺；3、肺部病变：07-05完善胸部影像学新见肺内多发结节、淡片、斑片及实变影，呼吸科会诊考虑机化可能，但左上叶后段存在树芽征，需完善支气管肺泡灌洗液除外结核、真菌感染，遂行支气管镜检查，肺泡灌洗液、刷片病原学（细菌、真菌涂片、抗酸染色、奴卡菌涂片、Xpert、TB/NTM核酸）（-），病理（-），肺泡灌洗液GM试验：0.36（血清GM试验0.1）；07-19复查胸部CT见双肺原有病灶大致同前。4、食管炎：入院后2周出现吞咽疼痛，结合其入院时存在口腔黏膜白斑，考虑念珠菌性食管炎可能，予制霉菌素涂口腔并口服大扶康1周后症状明显好转。5、血液系统方面：骨髓涂片：增生极度低下，可见个别原始细胞，考虑MDS治疗后；FISH-MDS：Csp8(8号着丝粒)(gain) Csp8 27 % ；染色体核型+8；活检病理：造血组织稍减少，脂肪组织相对增多，可见部分淋巴细胞、浆细胞浸润。因患者仍呈持续粒缺状态，中重度贫血，血小板进行性下降，根据血液科意见调整治疗为环孢素50mg q12h+司坦唑醇2mg tid+EPO+吉赛欣，TPO用满2周后效果不明显停用。遵血液科会诊意见进一步完善APS抗体、易栓4项（-）；PET/CT：1）双肺多个代谢增高的结节，SUVmax 7.1，炎性病变可能性大；2）.腹主动脉旁代谢增高淋巴结，SUVmax 9.0，不除外为炎性可能；3）食管中下段、胃窦部代谢稍高，考虑炎性病变或生理性摄取；4）右侧乳腺外象限片状代谢增高影，但同机CT未见明确占位性病变，SUVmax 3.3，考虑炎性病变可能。6、DVT方面：患者入院后复查下肢超声见右侧股浅静脉、左侧股浅至腘静脉血栓伴再通；CTPA：双肺下叶基底段分支内充盈缺损，考虑肺栓塞及下肢DVT进展，血管外科会诊考虑抗凝指征明确，结合血液科意见加用克赛4000u qd抗凝，07-14复查双下肢DVT（-）。

患者为中年女性，慢性病程，呈逐渐加重趋势，主要表现为反复高热，伴多发皮下组织炎性改变；病程中炎症指标明显升高、血象进行性恶化，逐渐出现双肺多发结节渗出性病变，抗感染治疗效果欠佳；基础疾病方面，患者诊断再生障碍性贫血/骨髓增生异常综合征，长期于我院血液科门诊规律随诊治疗，起病后三系较基线明显下降。诊断应按发热原因待查考虑，但此患者特殊之处在于免疫功能低下人群合并不明原因发热，造成其免疫功能低下的原因包括：1）基础血液疾病：导致起病时即处于粒细胞缺乏状态，淋巴细胞计数和功能均下降；2）患者长期接受免疫抑制剂（环孢素）治疗；3）起病以来进食差，营养消耗严重，存在明显低白蛋白血症。

患者以发热来诊，合并粒缺，存在肩背部疼痛、乳腺疼痛、鼻尖组织疼痛，首先需除外感染，尤其是细菌感染，因此入院以来予经验性抗感染治疗，并按照粒缺发热的抗感染原则选择美平联合万古霉素，因考虑患者皮肤软组织感染可能性大，将万古霉素调整为组织渗透性更高的斯沃，用药初期患者症状似有一过性好转，但大部分时间反复高热，症状及炎症指标亦未持续缓解，外周血及组织培养始终无确凿感染证据；发现应用激素后体温可较长时间地控制，而与抗生素无关，且期间出现肺内新发病灶（多发结节、渗出）及新发下肢深静脉血栓，无法用感染解释。因此在患者粒缺恢复前即停止所有抗感染治疗，而仅以乐松、激素抗炎，患者临床稳定，一般情况逐渐改善，血象及炎症指标均见好转，停用抗生素亦未加用抗真菌治疗期间肺内病灶影像学仍稳定，提示可能肺内病灶可能并非侵袭性感染。

由此提出3个重要的临床问题：1）除外感染后骨髓增生异常综合征（MDS）本身会不会出现发热？2）MDS除发热外是否会出现非感染性炎症相关的脏器受累？3）什么情况下更容易出现发热及炎症相关表现？

回顾我院2012-2021年近10年间MDS合并发热的50例患者，其中男性占28例，中位年龄54岁，发热中位时间3个月，发热时间最长者为7-8年。23例考虑发热与MDS原发病相关可能性大（46%），20例存在病原学诊断或临床诊断的感染10例无明确临床倾向。明确为合并感染的病例中细菌感染13例（血流感染、感染性心内膜炎、肝脓肿、皮肤软组织感染，一半以上为MDS治疗后粒缺伴感染），真菌感染1例（临床诊断），结核感染4例（均为临床诊断，随访病历记录判断治疗有效），“感染不除外”6例（抗感染治疗似乎有效，但疗效不确切）。脏器受累方面，除上述明确合并感染的病例外，其他病例中肠道受累11例，为最常见，大部分表现为腹泻，或腹泻/便秘相交替，与肠结核极为类似，肠镜及影像学提示以回盲部病变为主，后期大部分证实为肠白塞样溃疡；肺受累17例，病变呈异质性：包括结节、渗出、间质性肺炎、纵隔肺门淋巴结肿大、胸腔积液，其中2例肺活检证实为机化性肺炎；心脏病变6例，其中心肌受累1例，余为微量至中等量心包积液；皮肤黏膜受累较为多见，以皮疹（Sweet’s皮疹、结节红斑），口腔、外阴溃疡多见；关节炎2例；低血压休克2例（无感染性或心源性休克证据，考虑为高炎症状态介导）；共计16例（约1/3）曾在病程中使用诊断性抗结核治疗，其中仅4例经随访判定抗结核治疗明确有效。

2021年2月感染科曾收治与本例患者类似病例，为65岁男性，以“间断发热2月”入院，临床主要表现为咳嗽、咳痰及午后发热（Tmax 39℃），伴非特异性全身症状（畏寒、头痛及双肩疼痛），住院初期三系基本正常，但处于高炎症状态，初期外院抗感染治疗似乎有效，但后期发热反复，胸部CT平扫提示新出现双肺多发微、小结节，双肺下叶多发淡片影；纵隔多发淋巴结，抗感染效果欠佳。入院时呈明显消耗状态，完善骨髓相关检查明确为骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多（骨髓原始细胞占5%）；病原筛查均阴性；PET-CT提示双肺多发磨玻璃密度斑片影，代谢稍增高（SUVmax 1.9），双肺多发微结节，代谢未见异常增高，均考虑炎性病变可能；纵隔多发炎性淋巴结（SUVmax 2.9）；无恶性肿瘤相关证据，考虑患者存在高危结核接触史，于3月3日开始诊断性四联抗结核治疗，同时联用中等量激素控制炎症，期间患者仍间断发热，抗结核前后CT评估发现肺部病灶未见吸收，新出现散在结节病灶，与本例患者肺部影像学改变相似；因不能排除真菌感染，在抗结核基础上联用伏立康唑抗真菌治疗，2周后复查仍未见病灶吸收，考虑感染证据不足，停用所有抗感染药物，4月25日完善胸腔镜肺活检，病理回报机化性肺炎，肺组织病原学检查均阴性。与血液科讨论后考虑MDS继发机化性肺炎可能性大，激素逐渐减量，血液科门诊随诊，复查肺部结节缩小、消失。

经检索，2016年Rheumatology的一篇来自欧洲的回顾性研究（Rheumatology 2016;55:291-300）总结了MDS/CMML合并系统样炎症和自身免疫相关疾病的发病率为10-20%。该研究共总结了126例病例，中位年龄为70岁，男女比2:1，75例（66%）符合自身炎症或自身免疫性疾病的诊断标准，以系统性血管炎最为多见（巨细胞动脉炎、白塞病等），结缔组织病次之，炎症性关节炎、嗜中性粒细胞性皮病亦为常见表现。由此可见除外感染后MDS合并发热并不少见。我院的50例MDS合并发热中：以发热或相应炎症表现作为MDS诊断首发症状共9例，其中合并+8染色体三体共4例，此高危因素在文献中亦得到证实（Cancer 1997;79(2).）；MDS疾病进展或转化阶段也被认为是高危因素。MDS合并自身炎症或自身免疫表现的患者往往年龄较小、男性居多、较少合并伴环形铁幼粒细胞的难治性贫血、常伴有不良核型、疾病风险评分较高，但与不合并自身炎症或自身免疫表现的MDS患者的生存期及预后未见显著差异，只是依赖激素治疗。

以上是感染科对此例患者的思考，希望各科同道解答我们的困惑：1）患者肺部病灶的性质是什么？2）AA/MDS 原发病能否解释患者目前临床全貌？3）患者病程中出现不断进展的深静脉血栓，在抗炎治疗后又迅速消失，血栓的成因能否用炎症或原发病解释？

回顾既往肺部影像学变化，2019年双肺相对清亮，2020年4月肺部病变最重，右肺可见实变影伴多发胸腔积液，双肺可见多发斑片影，5月稍好转，8月病灶吸收。此次入院分别于2021年7月5日（CTPA）、7月19日（胸部CT平扫） 完善肺部影像学，新见双肺多发斑片影及散在结节：右肺上叶靠外段处可见沿支气管血管束分布的斑片影；左肺可见结节伴索条影，周围可见晕征改变；对比7月5日和7月19日的影像学发现病灶持续存在，改变不明显，双肺炎性改变较2020年4月明显减轻。新出现病灶的性质需考虑机化性肺炎、真菌感染、结核感染等可能，从病灶形态分析，倾向为感染相关炎性改变而非机化性肺炎，患者未见肺内钙化灶、纵隔淋巴结钙化，亦未见新发结核常见的粟粒样改变，因此不倾向结核感染；结合患者存在口腔及食管的真菌感染，肺部真菌感染不能除外；其他不典型病原感染亦不除外。

患者于7月9日完善¹⁸F-FDG PET/CT，可见右乳腺外上象限可见片状代谢增高区，SUVmax 3.3，CT影像学未见明确结节样改变，结合病史06-19起诉右乳外上象限剧烈疼痛，穿刺活检（-），考虑炎性病变可能性大。食管中下段代谢增高，SUVmax 3.4，临床多见于反流性食管炎，结合病史近期有吞咽困难，临床考虑念珠菌食管炎，可以解释患者食管炎性改变。双肺可见多发代谢增高结节，病变最大、代谢增高处位于左肺上叶前段，形态不规则，周围可见磨玻璃样结节渗出影，同一层面尖后段有树芽征表现，均为新发病变；左肺上叶尖后段可见新发代谢增高结节，周围存在模糊渗出影；右肺上叶前段存在沿支气管血管束走行的弥漫病变，可见支气管充气征，未见明显代谢活性，对比既往影像学也可见此病灶，考虑为陈旧性病变；右肺上叶前段及左肺上叶尖后段、左肺下叶背段可见多发代谢增高的结节及片状影，较前新见，周围可见渗出样改变及树芽征，考虑为炎性病变，感染可能。

患者肺部病变较今年6月为新出现，PET-CT提示代谢增高，主要鉴别点在于是否为感染性病变。7月5日CTPA肺窗中，左肺上叶尖后段新发结节内似可见支气管穿行而过，倾向于机化性肺炎的表现，但患者结节远端可见树芽征、卫星灶，无法完全用机化性肺炎解释，因此诊断机化性肺炎前需重点排除感染。此外患者左下肺可见部分支气管管壁明显增厚，部分层面可见管腔接近阻塞，亦难以用机化性肺炎解释，需警惕淋巴增殖性疾病。但患者整体病灶呈现游走性特点，且管壁增厚与7月发热之间存在相关性。患者右上肺病变与既往影像学（2020年8月）对比可知既往患者肺部感染时该部位为大片实变影，现在为沿支气管血管束分布的磨玻璃影，综合分析患者肺部新出现病变，既非典型机化性肺炎表现，但停止抗感染治疗后部分病灶消失，感染证据不足，总体而言更倾向于机化性肺炎，同时警惕淋巴增殖性疾病。

3个问题：1）血液系统原发病的诊断再生障碍性贫血（AA）还是骨髓增生异常综合征（MDS）？2）发热是否与MDS相关？3）血栓是否与MDS相关？  

首先，原发病诊断方面，AA和MDS是血液科发病率最高的两种骨髓衰竭性疾病，主要表现为全血细胞减少，AA主要为细胞免疫功能紊乱抑制骨髓造血干细胞的获得性疾病；而MDS是一种克隆性造血干细胞疾病，二者发生发展机制存在本质差别，但二者之间仍存在联系：首先临床上AA与低增生期的MDS难以鉴别，因为低增生期MDS有核细胞很少，很难在骨髓涂片上发现足够病态造血证据；此外AA可能最终会发展为MDS，初始AA是由于细胞免疫功能紊乱导致造血干细胞凋亡，但在这个过程中某些基因突变使部分细胞获得免疫逃逸，携带这部分突变的干细胞获得增殖优势，经过二次打击可能发生体细胞突变阳性的克隆性造血，进而发展为MDS。患者染色体核型存在+8，在AA和MDS中均可出现；回顾患者2019年5月第一次在我院的骨髓涂片，骨髓增生低下，粒红比倒置，属于MDS表现；红系增生旺盛，部分红系可见核畸形，这在AA中亦可出现；但涂片可见巨核系病态造血，更常见于MDS；2020年9月复查骨穿可见较多巨核系病态造血较明显，染色体核型为+8，原始细胞比例0.5-1%，可诊断为MDS。此次入院后复查骨穿可见骨髓增生极度低下，活检可见网织纤维(MF-2级)，符合MDS继发的骨髓纤维化。因此可确诊为低增生骨髓增生异常综合征（IPSS-R 5分，WPSS 3分，高危）。

其次，患者发热是否能用MDS解释？MDS病人发热并不少见，多数为感染，因此MDS合并发热首先需考虑并除外感染。而MDS本身亦可合并发热。MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病转化，可伴有免疫失调。免疫失调分为三方面：①低危MDS存在T细胞免疫功能紊乱抑制骨髓造血干细胞导致骨髓衰竭，②环孢素等免疫调节剂治疗有效，③自身免疫表现（IADs）。IADs发生率10-28%，可以先于血液学症状出现，或同时诊断，或在MDS后出现，其活动的临床表现与外周血细胞减少的严重程度无关。目前来看，有IADs的患者在MDS亚型、细胞遗传学异常、白血病演变和总生存率方面与没有IADs的患者的比较结论不一，但染色体+8明确与临床特定表型相关。IADs常见表现包括：急性 “不明原因发热”（急性炎症反应综合征）、皮肤表现（血管炎、sweet综合征、坏疽性脓皮病，此例患者多部位皮下炎性结节可符合IADs的皮肤表现），多关节病变、肢体水肿，肺部病变（肺部浸润、机化性肺炎、胸腔积液，其中机化性肺炎为突出表现，抗感染无效，反而激素治疗有效），胃肠道受累（口腔溃疡、胃溃疡、结肠炎），肌炎、周围神经病变，结缔组织病（血管炎）等。+8是MDS最常见的遗传学异常之一, 发生率为5%，可见于 9–11%有遗传学异常的原发MDS，亦常见于AA， 发生率为2％～3％，是免疫抑制治疗有效的预测因素之一，也见于CMML、AML、MPN；在MDS危险度评估IPSS-R及WPSS中，单纯+8属于预后“中等”；+8易出现自身免疫及炎症表现：发热、炎症指标高、白塞样综合征（更易出现肠道受累，而少累及眼部）。机制方面，主要为基因剂量效应: 定位于染色体8的部分基因高表达，MDS伴+8患者微阵列分析，与免疫活性和炎症相关的因子基因表达明显增高有关，包括TGF-β, IFN-β2, IL-6, IL-7R；+8促进产生促炎症因子如TNFa、IL1、IL6或产生活性氧簇（ROS），促进肠道溃疡的发生；MDS合并活动性白塞样综合征伴+8患者血浆sIL2R、IFN-γ、 IL-1β、IL-6、IL-8、GM-CSF增高；+8 CD8⁺ T细胞明显扩增，抑制造血细胞生长，因此多表现为低增生性；+8 WT1过表达，WT1激活MDS患者T细胞介导的免疫抑制。患者未见明显白塞表现，但发热、皮肤软组织结节及肺内病变都可以用MDS解释。

第三个问题，患者多发血栓是否能用MDS解释？MDS本身并非血栓高危性疾病，但此例患者发生血栓可能的机制包括：继发血管炎、合并MPN、合并其他血栓高危因素。

治疗方面首选糖皮质激素，其次为其他免疫抑制剂，或针对MDS的化疗，多用阿扎胞苷。患者目前间断使用少量激素体温即得到控制，可继续观察，若再发生发热、炎症指标升高，除外感染后可应用足量激素，后续根据情况决定是否开始化疗。

MDS合并IADs在我院并不少见，说明骨髓疾病在病程中可以出现二次甚至三次打击，可发生向MDS的转化甚至转白，期间新发炎症性表现。一般而言MDS合并IADs预后相对较差，一方面与持续高炎症状态对脏器的损伤有关，另一方面，IADs可能为后期发展为AML的先兆，预后不良，后期需密切随访，可考虑移植等治疗。

根据既往对血液系统疾病，如MDS等的一贯认知，认为该类疾病可能很少出现发热，但经过本次查房，我们认识到MDS等血液系统疾病也可以通过炎症反应产生一系列IADs表现，同时也可能造成发热。该类患者存在较高的免疫抑制风险，在后续临床工作中遇到该类患者，还是要首先除外感染性病变，再考虑少见IADs病变。

患者查房后加用泼尼松40mg Qd，控制体温正常，监测白细胞及血小板恢复正常，复查CRP下降，考虑病情稳定，予出院。激素减停后再次出现发热，白细胞及血小板等指标再次下降，血液内科建议其至外院移植治疗。