本周群中有同行朋友讨论到一个关于原料药注册标准中溶解度的测试问题：
问题:Q6A 说原料药中控制了工艺杂质，制剂就只控降解杂质了，为什么BP的制剂却也控工艺杂质呢？而且最近的CDE发补也让研究制剂中的工艺杂质？从质量研究的通常做法来看，制剂仿制药的质量研究需要考虑从原料药中带来的那些工艺杂质，并研究这些杂质是否会增长，如果有增长趋势，说明它们在原料药中是工艺杂质，在制剂中可能就是降解杂质。然后，从BP制剂中如果已经控了原料药中的某些工艺杂质，说明这些杂质在制剂中有很大可能性会增长，无论是工艺过程中，还是稳定性研究中。再就是，CDE的发补只是一个引子，说明企业对于质量研究不充分，也可能会引来其它的问题，如制剂研究的整体质量控制策略是否充分。因此杂质研究仅仅是一个方面，全面的质量研究控制策略是否充分是仿制药研究中需要重点考虑的。众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1:国外已获批但暂未在国内上市API，查询到欧美日的原研审评报告中原研API的稳定性条件为：加速40℃/75％RH，长期30℃/75％RH。请问，我们在申报时，需要参照原研的稳定性做长期30℃/75％RH吗？如果按ICH 25℃/60％RH来做，CDE会提出问题吗？答：还是需要调研一下原研药做30/75条件的原因，加以说明。建议按照ICHQ1要求进行研究，如果不需要更宽的存储条件，可以适当的收严。问题2:请问1类新药IND申请时，临床方案中用阳性对照药，需要在IND资料模块一中提交阳性对照药的发票等资料吗？问题3:稳定性数据支持的情况下，临床样品的效期可以超过5年吗？问题4:吸入溶液剂单次剂量，常见用量一般为多少ml？问题5：有哪个法规明确说明同一品种不同适应症不能分别让不同公司作为MAH持有吗？答：不知道是否有法规，但是1.境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定，对于在中国境内上市的单一药品品种，境外持有人应当为其指定唯一的中国境内责任人。2.如果按照适应症让多个持有人负责，那上市后药物警戒活动不太好管理，比如：不良反应收集的时候是根据产品来收集，不是根据适应症。如果多个持有人按照适应症持有，信息共享能否同步，药物风险识别、监控都是挑战。对于同一活性成份药品有多个批准证明文件（涵盖不同给药途径、适应症（功能主治）或目标用药人群等），药品生产企业可以按照一个批准证明文件提交一份PSUR；也可以遵循化学药和生物制品按照相同活性成分、中成药按照相同处方组成在一份PSUR中进行报告，以多个批准证明文件中最早的批准时间作为汇总数据最初的起始时间、按照最严格的时限要求报告，但需要根据药物的不同给药途径、适应症（功能主治）或目标用药人群等因素进行分层。假如存在多个持有人持有同个产品的不同适应症，如果实现信息共享，我觉得应该会签署药物警戒协议的，谁负责撰写和递交psur，写一份，还是按照适应症写多份。问题6：对于辅料降解的杂质是否需要在成品中控制？如辅料是抗氧化剂生育酚，成品中是否需要控制生育酚的氧化杂质？问题7:元素杂质的限度制定可以不按照ICH的10g，按照实际日服用量来计算吗？问题8: I期临床实验结束到II期临床试验期间，想变更申请人，应该怎么变更？答：可以在临床试验登记平台进行申请人转让操作，但转让后只能看到转让记录，显示的还是原申请人，后边如有其他变更需要申报补充申请可以一并变更申请人。问题9: BCS 3类药，IND申请时，制剂只放溶出度结果，不做溶出曲线可以嘛？答：可以的。可能会留作业，后期进行溶出曲线的对比。问题10:是否有在江苏省所复核过质量标准的？江苏省所老师是否认可接鬼峰柱的方法？问题11:进口再注册证明性文件中的这一项，仅提供符合WHO格式的 CPP是否够了？还是也需要同时提供GMP?答：WHO格式的CPP且GMP检查周期在证书时效范围内的，不需要额外准备GMP证书。问题12:目前提交NDA申报资料的时候，是否需要提交药品生产许可证复印件，即B证（药品上市许可持有人）和C证（受托药品生产企业）。C证是否需要在已有许可证上增加委托方的产品（增项）。或者是已有的C证（未增加产品）+省局出具的同意受托生产意见书即可。答：是的，C证上增项，一般先加个括号注明，仅供注册申报用，等产品获批后再去更新C证。问题13:对于有手性且是无定型的化合物，如何确定立体构型，并且检测的手段是被官方认可？答：立体构型看结构：1. 具有手性碳，且碳在刚性结构上，那么可以用二维核磁NOESY/ROESY，NOE如果不含重原子只能是确认相对构型；2. 如果是这个手性碳不在刚性结构上，那么需要CD,ORD，旋光这些与参比比对，确认相对或者绝对构型；3. 如果是多个手性碳不能只用旋光，旋光比对只能1个手性碳；4. 如果没有参比比对，上面检测的CD，ORD需要做计算和计算值比对；5. 如果没有生色团激发，那么CD这些不能用只能培养单晶，如果手性上有OH，NH2可以用mosher 6. 无定形费用足够可以用MIcroED，也能确认立体构型。问题14:NDA申报资料里面的原料药API方法验证，一般都是拿什么时候的样品做？答：我们用稳定的小试批做预验证，中试批用于方法验证。问题15：对于国家药品标准工作手册中的灵敏度要求怎么理解？答：有关物质灵敏度为0.03%，我们现在药检所就经常提这条意见，要满足最低限度的1/3。问题16:如何理解EP5.12关于杂质对照品的这段表述。目前关于EP对照品的使用有两种观点：1、EP杂质对照品若未规定含量，那么在用于定量检测实验时，按100%计。2、EP杂质对照品只有在EP标准中确定被用于定量测定（外标，自身对照法）时，才可按100%计；否则不能用于定量实验。哪种更对？答：应该是，用于定量测定的CRS对照品，如果没标识含量，以100%计算，只能用于药典规定的用途。问题17:Q6A 说原料药控制了工艺杂质，制剂就只控降解杂质了，为什么BP的制剂却也控工艺杂质呢？而且最近的CDE发补也让研究制剂中的工艺杂质？答：从API到制剂生产过程中可能产生新的杂质，这个杂质也叫制剂工艺杂质，它区别于稳定性时的降解杂质。CDE发补意图应该要求制剂生产过程中杂质进一步研究，方法检出力需要进一步证明。原料带入的杂质，如果超过鉴定限，需要在质量研究资料中进行研究，稳定性试验进行分析，如果不增长，可以不订入制剂的质量标准。问题18:目前化药变更原料药生产场地，按重大变更递交，药检的话中检院大概要多久能完成啊？答：检验：60个工作日，检验+标准复核：90个工作日。问题19:如果进口原料药获批以后准备进行多个中等变更和微小变更， 需要进行补充申请吗？ 如果仅仅备案，会不会对以后再注册产生影响？问题20:新药上市前的PAI检查和上市后的GMP检查，FDA检查员的关注点和检查重点有什么差异，安排上会有什么差别？NDA资料 review和现场inspection怎么相互影响？答：PAI检查有专门的指南，检查主要是核对现场和注册文件是否一致，FDA监管整体思路是宽进严出，所以还好。
质量标准建立讨论群建设中，供同行一起交流，主题为与新药质量研究与质量标准建立的相关讨论。加之前请添加助手微信： BeyondSelf_0001，邀请入群。
![]()
