本周群中有同行朋友讨论到一个关于原料药注册标准中溶解度的测试问题：
问题:国内的原料药注册质量标准通常都会有溶解度描述，这个项目在原料药放行时需要检测吗，为什么？
一是溶解度仅在性状中进行了描述，没有单列项目。这种情况，在上市后的样品放行，通常不需要单独检测。在ChP凡例十五中对于溶解度的表述：溶解度是一种物理性质，各品种项目选用的溶剂，供溶液制备时参考；对于在特定溶剂的溶解性能需要质量控制时，需要在品种项下单独归定。上述描述引出了另外一点，如质量控制要求进行特定溶剂的测试，需单独列出，此时在放行检测中要进行测试放行。USP在凡例中关于性状和溶解度描述如下，表述的意思与中国药典类似：Only where a quantitative solubility test is given in a monograph and is designated as such is it a test for purity. A monograph may include information regarding the article’s description. Information about an article’s “description and solubility” also is provided in the reference table Description and Relative Solubility of USP and NF Articles. The reference table merely denotes the properties of articles that comply with monograph standards. The reference table is intended primarily for those who use, prepare, and dispense drugs and/or related articles. Although the information provided in monographs and the information in the reference table may indirectly assist in the preliminary evaluation of an article, it is not intended to serve as a standard or test for purity.众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1:一个降解杂质，原研进口注册标准没有当特定杂质控，稳定性检测，自研和参比这个杂质都增长比较快，已经超过了进口注册标准未知单杂限度0.2%，我们可以根据参比制剂的稳定性数据来放宽这个杂质的限度吗？答：(1)按照Q3B(R2）计算一下杂质的鉴定限、界定限，看能不能允许放宽（如果降解杂质是潜在基毒杂质除外）；（2）做结构确认，做分析方法验证，做校正因子，修订质量标准按特定限度特定杂质控制；（3）如果按修订后的标准控制，仍然存在超标的很大风险，就重新考察下包材（使用合适包材去做稳定性），最后就是重新做工艺验证，用新包材去做稳定性。问题2:某项检验活动中，样本有20板，每板上有10片药，该检验项目试验用量为1片药做成100ml溶液，取10ml做检验。那么平行样，指的是取两片样本分别做成100ml溶液再各取10ml进行检查，还是拿其中一片做成的100ml溶液，对这100ml，取两次样进行检测，还剩80ml？问题3:请问FDA递交年报，需要代理机构吗？还是申请人有ESG可以自己提供？答：1571表需要有美国地址/电话的人签字外，申请人自己通过ESG交就可以。问题4:请问一个药品申请了两个适应症，年报是需要分别提交吗？问题5:3类仿制药临床一期前，原料药涉及生产场地变更，这种情况是否要重新申报临床啊？可以先拿批准的原料药及制剂先做1期，等三期再报变更呢？答：可以，没问题。三期前做好变更，进入三期就不好换了。问题6:假设一个API对应的剂型有口服，吸入，注射用3种；API申报时登记表仅勾选“吸入”；那么注册标准中【制剂】一项可以怎么写呢？是取决于原料药可以达到的技术要求，还是3种里面任意写一种或多种？问题7:有没有遇到过这种情况，制剂选用了2家原料药，这两家原料药的质量标准和分析方法可以不一样吗？问题8:原料药中间体暂存，在室温下考察是否可以？还是说要进稳定性箱考察？问题9:原料药研究过程自制对照品，标定批次和结构确证批次不一致可以被认可吗？答：理解现在原料药纯度这么高的前提下，几乎都不需要重复精制，都是原样直接测试（或者直接作为工作对照品），因此没必要每批都结构确证，或者说只是简单做个红外，氢谱就够了。问题10:已经批准的原料药注册标准中，如果需要增加拟用制剂的剂型，需要走什么样变更申请？答：没有直接的程序，如果之前是口服，现在想增加注射或者吸入，可以报质量标准重大变更的补充申请，补充申请中勾选。问题11:国内的原料药注册质量标准通常都会有溶解度描述，这个项目在原料药放行时需要检测吗，为什么？答：要研究，但不需要日常检测。溶解度是提供溶解性的参考意见，比如溶液配制过程需要什么稀释剂，一旦工艺确定就不需要日常检测了。看质量标准是怎么写的，如果单列一个检测先项目，溶解度，那必需做，如果你是写在性状里面，做参考用，可以不做。问题12:我们有个API因境内未上市，是单独申报后，与制剂关联审批的。这种API 在受理后，CDE会单独出检验通知书吗？还是要制剂申报后，和制剂的注册检验通知书开在一起？答：检验通知书会先出，但是技术申请会等制剂启动后，才会关联。问题13:若涉及原辅包生产厂或地址名称的变更，无实质性变更，递交原辅包年报后，CDE登记平台上的信息会自动更新吗？问题14:API的返工步骤需要验证吗，返工就是重复已经验证的既定工艺的部分步骤答：新报阶段批返工不易，获批后可以中等变更备案增加即可。问题15:已批准的产品有没有收到这种让补充亚硝胺研究的要求呢？答：收到了，3类仿制批件里，只说尽快让交，没说时限，感觉这一条就是针对最近的批件里集中留了亚硝胺的作业。问题16:变更原料药供应商的中等变更备案，省局是否会要求抽样检验？答：不会。现在要求高了，以前只要做标准溶出，现在要做3条线+标准介质。
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