引言
在成人良性和恶性肿瘤的治疗中已经确立了立体定向放射外科（SRS）和立体定向体部放射治疗（SBRT）良好的作用，其在肿瘤控制和毒性结果方面有大量的文献。在儿科人群中使用这些方式的作用越来越大，尽管这仍然是一个不断发展的研究领域。由于儿科人群中潜在的毒性，适当的患者选择是至关重要的。儿科患者的患者背景下和治疗计划可能需要特别考虑。考虑到这些技术提供的高度一致性，SRS和SBRT提供了一个理论上的优势，即在晚期毒性是一个重要问题的人群中保留正常组织。此外，通过固定技术，利用高清成像、日常图像引导和射束安排，如体积调强电弧治疗（VMAT）、SRS和SBRT，可用于剂量快速梯度升级，使其成为复发、残留或转移性疾病患者局部控制（LC）的有用工具。此外，与标准分割放疗相比，SRS和SBRT的单次或有限次数治疗的性质可以减少对日常生活质量和教育的影响，允许较快的恢复，并且需要更少的麻醉暴露。事实上，SRS和SBRT主要以三种方式用于儿科：作为良性疾病的主要治疗，作为恶性肿瘤标准治疗的辅助治疗，以及最近用于治疗寡转移性疾病和转移性疾病的巩固。在本章中，我们讨论了SRS和SBRT在儿科人群中的适应证，并回顾了相应的结果和毒性数据。
动静脉畸形
放射外科在儿科人群中的作用可能是最完善的治疗脑动静脉畸形（AVMs）。AVM是一种出生时形成的血管畸形，终生有发生自发性出血的风险。脑动静脉畸形是儿科脑出血最常见的原因，占儿科出血性中风的50%。事实上，患有脑动静脉畸形的儿科患者比成人患者更容易出现颅内出血。据报道，颅内出血的30天死亡率高达儿科患者的三分之一，而只有四分之一的存活儿科没有长期的身体或认知缺陷。由于儿科AVM出血与发病率和死亡率相关的潜在终生风险，预防性治疗通常是必要的。主要治疗方案包括手术切除和栓塞。立体定向放射外科治疗对于那些手术风险被认为过高的人来说是一种成熟的选择。例如，当AVM位于大脑深部或重要功能区时，就会出现这种情况，据报道，高达70-90%的患者都会出现这种情况。
在这一人群中使用放射外科治疗的最有力的数据汇编来自对国际放射外科研究基金会AVM数据库的回顾性审查，以及对组成国际伽玛刀研究基金会（IGKRF）的七个医疗机构的单独汇总分析，分别包括539名和357名儿科患者。两组患者均进行了长达7年或更长时间的随访，良好的结果被定义为AVM比较，无放疗后出血或永久性相关放射副作用。术后出血率为每年1.4%，5年和10年出血率为4%，约64%的患者AVM闭塞。根据两个研究组的定义，在大约58%的病例中观察到良好的结果，放射外科治疗后平均闭塞时间为49个月。在这两个队列中，平均放射外科治疗边缘剂量为20-21 Gy，而症状性和永久性放射性改变率分别约为9%和5%。值得一提的是，IGKRF系列显示了剂量-反应关系，22 Gy或更高的放射外科边缘剂量与显著较高的有利结果（78%对47%）和AVM闭塞（81.6%对51.4%）相关。此外，另一个国际多中心数据库包括355例在SRS治疗后AVM闭塞的儿科患者，28%的治疗儿科报告了早期闭塞（≤24个月），而其余队列的儿科则报告了晚期闭塞。重要的是，该综述确定了较高的边缘剂量是早期闭塞的预测因素之一。在其他多个报告中也发现了类似的观察结果，随着剂量的增加，闭塞率也有所提高。根据这些集体数据，我们建议在适当的情况下，剂量至少为20Gy，以便在可接受的低毒性率下最大限度地发挥作用；IGKRF系列报告的毒性情况是有利的，平均剂量为21Gy。我们必须注意的是，有一项研究——一项由363名儿科患者组成的大型英国系列研究——表明，在接受20 Gy和25 Gy 治疗的患者中，没有观察到闭塞率的差异。作者指出，这一发现令人惊讶，与其他文献形成对比。他们指出，绝大多数患者的剂量范围很小，这可能模糊了统计检测剂量-反应效应的能力，从而证明了他们的发现是合格的。
IGKRF分析还确定了预测出血表现的因素，包括深静脉引流、女性性别和较小的AVM体积。这些可能是考虑对未破裂的动静脉畸形患者采取更积极治疗方法的标准。综上所述，放射外科治疗未破裂的儿科动静脉畸形与破裂的儿科动静脉畸形的结果是相似的，但未破裂的动静脉畸形的症状性放射引起的改变率更高。然而，当考虑到儿科人群中未经治疗的AVM的累积出血风险时，放射外科干预是合理的，特别是考虑到现有文献中建议的儿科患者对放射外科的反应率比成人更快。
现有文献的优势表明，放射外科是一种安全有效的治疗儿科动静脉畸形的方法；英国队列显示71%的闭塞率，只有1.1%的放射性坏死风险，而Nicolato及其同事的意大利研究显示，5年的闭塞率为88%，永久性并发症发生率（放射性坏死、水肿和延迟性囊肿形成）为11%。作者确定AVM体积≤10ml和处方剂量>16Gy是与较高的闭塞率和较低的永久性并发症发生率显著相关的因素。因此，为了使治疗窗口最大化，如果AVM病灶体积大于10ml，或者由于靠近关键位置或畸形血管巢大小而禁止使用高于16Gy的剂量，则建议分阶段治疗。
值得一提的是，在放射外科治疗AVM后，有一段潜伏期，在此期间，患者仍有发生出血的风险，同时发生闭塞过程。在意大利系列研究中，9%的患者在潜伏期出现出血（1例导致死亡，1例导致永久性神经功能障碍）。在IGKRF系列中，潜伏期出血率相似，为8.4%。如前所述，较低的术后出血风险和较早的闭塞与较高的边缘剂量相关。因此，应告知患者治疗后这段时间的风险。表27.1总结了应用放射外科治疗儿科AVM的部分大规模研究。
表27.1应用放射外科治疗儿科AVM的部分大规模研究。
颅咽管瘤
颅咽管瘤是一种罕见的儿科肿瘤，起源于Rathke 囊裂（pouch），在美国每年的发病率约为350例，占所有颅内儿科肿瘤的1.2-4%。发病率呈双峰分布，5至14岁的儿科和50至75岁的成年人分别出现一个高峰。治疗的主要方式是手术切除。然而，由于与关键神经和血管结构的复杂关系，手术治疗仍然具有挑战性。即使在可以完全切除的患者中，局部复发率也有报道为20-27%。因此，这些患者需要密切随访。对于先期次全切除的患者，典型的治疗模式包括辅助常规分次放疗来治疗残留病变。与更广泛的初始切除术相比，另一种方法是采用有限的手术切除后再进行放射外科治疗，其认知、神经、眼科和内分泌功能障碍的发生率较低，局部控制也较低。鉴于这些肿瘤靠近视觉器官和垂体柄，手术和放射治疗可能导致垂体功能障碍、视觉障碍、认知缺陷和继发性恶性肿瘤。此外，这些毒性的影响在年轻患者中可能会被放大。
放射外科可用于治疗残留或复发的疾病，尽管报道有限。颅咽管瘤可能是放射外科手术的有利目标，因为与其他儿科肿瘤相比，它们通常具有明确的放射影像学定义，沿颅脑脊髓轴扩散的可能性低。此外，放射外科治疗将对附近正常组织的辐射剂量降至最低，而且由于颅咽管瘤通常对辐射有反应，这种方式似乎适合于不太大或不太靠近视交叉、视神经和其他关键神经结构的肿瘤。
发表的最大的单中心经验来自日本的一组98例接受伽玛刀放射外科治疗的患者，治疗后随访至少6个月，中位随访为63个月。38名年龄在15岁或15岁以下的儿科患者参与了这项研究。整个人群使用的平均边缘剂量为11.5 Gy；成人和儿科的无进展生存期（PFS）没有单独报告，5年和10年无进展生存期分别为61%和54%。在接受治疗的患者中，6%的患者视力或内分泌功能恶化。作者讨论到，随着时间的推移，他们对视神经使用了剂量减少策略，因为他们在一些早期病例中观察到一些视力恶化和丧失。在研究期间，平均边缘剂量从12.7 Gy降低到11.5 Gy，目标是使视神经的最大剂量保持在10.7 Gy以下。作者报告说，虽然这导致了较低的反应和较高的进展率，但减少视力恶化发生率的目标已经实现（减少6%至3%）。其他已发表的随访至少4年的放射外科患者系列的控制率从67%到100%不等，但不同机构对控制率的定义不同。多项研究表明，与囊性或混合性肿瘤相比，实体瘤放疗后局部控制率最高。
放射外科剂量应基于给定视神经耐受性的可实现程度。视神经通路是颅咽管瘤患者放射外科计划中主要的剂量约束结构。据报道，颅咽管瘤患者单次放射外科治疗后的长期视力并发症发生率在0% - 8%之间。最近对1578例颅底肿瘤（包括垂体腺瘤、海绵窦脑膜瘤和颅咽管瘤等）接受单次或多次放射外科的患者进行了大型分析，检查了辐射诱发视神经病变（RION）的风险。虽然先前的切除术与RION的高风险无关，但先前接受放射治疗的患者视神经病变的粗算发生率高出10倍。作者提供了剂量约束（视神经或视交叉的最大剂量），以便使未接受过放射治疗的患者发生RION的风险保持在1%以下——1次12 Gy， 3次20 Gy， 5次25 Gy。12 Gy的单次分割剂量约束高于历史上常用的8 Gy或10 Gy的剂量约束，这在其他研究中也得到了证实。此外，ESTRO ACROP指南接受的最大剂量为8-12 Gy，在颅底肿瘤使用单次放射外科治疗时视神经毒性率<10%。值得注意的是，上述约束并不适用于儿科人群。在缺乏前瞻性数据的情况下，使用12Gy作为最大可接受剂量可能是合理的，在既往放疗后复发的情况下，使用较低的约束或分次方法。一些医生可能会选择在儿科人群中更保守；然而，对RT相关毒性的关注必须与肿瘤控制的需要相平衡。
放射治疗颅咽管瘤后另一个显著的毒性是下丘脑-垂体功能障碍。颅咽管瘤患者在接受任何放疗前，由于肿瘤的压迫性或手术切除，内分泌功能可能发生改变。常规分割放疗和放射外科治疗均可使原有的下丘脑-垂体功能恶化。
在已发表的文献中，放疗后报告的内分泌缺乏症发生率从2%到8%不等。现有的儿科患者文献受限于小的患者队列和异质性治疗史。需要儿科患者的前瞻性数据，以便更好地就疾病控制的影响以及长期毒性向患者提供咨询。对于术后复发或残留病变有限的患者，应与患者及其家属讨论放射治疗方案。
前庭神经鞘瘤
前庭神经鞘瘤是第VIII颅神经髓鞘细胞的良性肿瘤，以生长缓慢为特征。大多数儿科病例为神经纤维瘤病2型（NF2）相关，而散发的前庭神经鞘瘤极为罕见。使用放射外科治疗前庭神经鞘瘤是常见的，并且在成人中已经建立。多个大规模的回顾性和前瞻性报告显示，长期控制效果良好，发病率极低，面部感觉和运动功能的保存率超过95%。与显微外科切除治疗的患者相比，放射外科也被证明与改善的功能结局和生活质量有关。
鉴于SRS治疗在成人人群中的良好疗效，SRS也被用于儿科前庭神经鞘瘤患者，作为单次治疗或次全切除术后的治疗。已发表的最大一项研究调查了在韩国治疗的NF2相关前庭神经鞘瘤儿科的预后[67]。24例患者接受伽玛刀放射外科治疗，平均边缘剂量为12.4 Gy。治疗后平均随访89个月，3年肿瘤控制率为35%，5年听力保存率为53%。虽然数据显示NF2相关的前庭神经鞘瘤患者的治疗效果可能不如散发性患者，但这些报道的结果肯定不如在成人放射外科系列中看到的那样好。
也有证据表明，NF-2患者在接受放射外科治疗后发生恶性转化的可能性更高，尽管放射外科治疗后发生恶性转化的可能性较低。另一方面，关于儿科散发性前庭神经鞘瘤的文献极为有限。考虑到在NF2相关的前庭神经鞘瘤系列中观察到的相对较低的控制率以及治疗后听力损失的发生率，在对这一人群进行放射外科治疗之前设置较高的阈值可能是合理的。此外，当考虑到生长缓慢的速度时，治疗可能更好地保留给那些出现临床症状的人，或者那些不适合手术的人。在文献中尚未明确描述放射外科治疗儿科散发性前庭神经鞘瘤的结果，因为这种发现很少见。
室管膜瘤
室管膜瘤是一种罕见的脑部和脊柱恶性肿瘤，在美国每年大约有200例发病。尽管它们相对罕见，但这些肿瘤仍然是儿科原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的第三大常见肿瘤。儿科患者中最常见的位置是第四脑室，90%发生在颅内。室管膜瘤的治疗模式通常包括最大限度地安全切除和辅助常规分次放疗。
在外科文献中已经明确指出，该患者群体中最重要的预后因素是手术切除的程度，在全切除的患者中观察到无病生存率和总生存率（OS）的提高。尽管采用这种方法，仍有大约三分之一的患者会复发。在复发的患者中，最常见的部位是局部治疗部位。放射外科已被用于治疗残留或复发疾病，LC率从48%到89%不等，可能受到切除程度、肿瘤分级和整个系列患者数量的影响。讨论复发情况下预后的两个最大的系列研究来自梅奥诊所和匹兹堡大学。梅奥系列包括26例患者，其中12例年龄在18岁及以下，接受SRS治疗的中位剂量为18 Gy。3年局部控制率为72%，中位总生存期为5.5年，据报道有2例患者发生放射性坏死。匹兹堡系列研究观察了21例患者，均为儿科，均接受了初始手术和辅助常规放疗。中位放射外科容积为2.2 cc，中位边缘剂量为15 Gy。治疗后3年的3年无进展生存率为42%，只有3名患者发生放射性坏死。3年相对较低的PFS主要是由远处转移引起的，3年远处复发率为80%。综上所述，这两项研究表明放射外科提供了有效的局部控制和可接受的副作用，尽管由于远处失败，预后仍然很差，匹兹堡系列的3年总生存率为23%。预测远处失败率较高的因素包括第四脑室位置、诊断时脊柱转移，以及从初始放疗到放射外科的时间少于18个月。值得注意的是，即使儿科患者具有相对持久的局部控制和可接受的毒性，5年OS也会受到远处失败的影响。Kano等对89例患者进行的国际多中心汇总分析证实了这一点。在本分析中，所有患者术前均行手术切除后再行常规放射治疗，而放射外科则作为辅助或挽救治疗。中位放射外科边缘剂量为15 Gy（范围9-24 Gy），中位肿瘤体积为2.2 cc。SRS治疗后3年和5年的总生存率分别为50%和44%，但按年龄分层时，成人和儿科患者的5年总生存率分别为47%和39%。鉴于在复发性环境中报告的结果的儿科患者数量较少，需要更大的患者队列和更长的随访时间，以便更好地了解治疗后失败的模式，这可能有助于指导患者选择补救性放射外科。
放射外科也被用于先期治疗背景下，作为常规放射治疗的补充，尽管已发表的文献非常有限。St. Jude儿科研究医院报道了5名儿科在常规辅助放疗后接受放射外科作为初始治疗的一部分，在初始治疗后放射影像学明确定义的肿瘤尺寸为3cm或更小的。5例患者中有4例在初始RT后30天内治疗，1例在6个月内治疗。中位随访时间为24个月，所有接受即时SRS治疗的4例患者均存活，无疾病，无明显毒性。然而，所有患者均有不同程度的放射性坏死。延迟治疗的患者在SRS治疗后16个月出现肿瘤复发并因进展而死亡。在另一个较小的系列中，这种推量方法显示出了出色的局部控制。
报道的结果并不总是如此乐观。在一系列来自波士顿的90例因各种诊断接受放射外科治疗的儿科患者中，28例因室管膜瘤接受了治疗，复发（25例）或先期治疗（3例），中位剂量为12.5 Gy。报告的中位PFS为8.5个月，3年局部控制率仅为29%。除了相对较差的控制结果外，作者还报告了与SRS治疗相关的显著毒性，整个队列中20%的患者需要手术治疗放射性坏死。
放射外科治疗局灶性复发室管膜瘤与持久的局部控制有关，因此它应该是选择患者的治疗考虑。然而，毒性的比率可能会令人望而却步，而其他选择，包括脉冲降低剂量率的常规分次放疗和质子放射治疗，已经得到使用，疗效良好，毒性合理，可能是首选。
神经胶质瘤
高级别胶质瘤（High-grade gliomas， HGG）约占儿科中枢神经系统肿瘤的10%，是儿科癌症相关死亡的主要原因。高级别胶质瘤的标准治疗模式包括最大限度的安全切除，然后辅助放疗和化疗。这些都是进袭性恶性肿瘤，即使进行广泛的先期治疗，临床进展率也很高，在某些情况下，放射外科已被用于治疗局灶性复发。在波士顿接受放射外科治疗的儿科患者大的研究系列中，18例接受了胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤治疗，据报道3年局部控制率为50。作者没有概述这一特定队列患者的毒性，但另一个较小的系列，包括12名高级别残留或复发胶质瘤的儿科，在明确放化疗后，接受放射外科治疗（平均剂量18.8 Gy），没有发现永久性的治疗相关并发症。
尽管关于放射外科在儿科人群中治疗HGG的作用的数据缺乏，但这一作用可以从成人的既定证据中推断出来，在复发的情况下，使用SRS治疗与提高生存率相关，并且比重复手术切除具有更有利的安全性。值得注意的是，大分割放疗已被研究，特别是在弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）中，其结果与常规分割几乎相当，但对儿科及其家庭的负担可能更轻。
另一方面，低级别胶质瘤（LGG）是儿科中最常见的中枢神经系统肿瘤，毛细胞星形细胞瘤是最常见的亚型。有更多关于儿科患者使用SRS治疗低级别胶质瘤的报道。儿科此类肿瘤的标准治疗包括先期大体全切除后观察，总体预后良好，根据切除程度，4年PFS从77%到89%不等，而在小于大体全切除的情况下，可考虑辅助分次放疗、靶向治疗或化疗。
放射外科治疗在过去的二十年中被用于辅助治疗和复发治疗。最大的儿科患者系列来自匹兹堡大学，描述了50例青少年毛细胞星形细胞瘤（JPA）患者接受放射外科，中位剂量为14.5 Gy。34例复发治疗，16例残余疾病治疗。5年无进展生存率为71%。接受治疗的患者中有10%出现了放射副反应。实性肿瘤（相对于囊性肿瘤）、较小的治疗体积（小于8cc）和未累及脑干的患者无进展生存期较长。作者得出结论，SRS治疗对残留肿瘤较小的JPA患者最有效。在复发的情况下，如果不可能切除或患者在初始治疗后早期复发，他们建议考虑SRS治疗。
还有其他多篇关于低级别胶质瘤儿科放射外科治疗的报道，报道的局部控制率为70.8%至100%，随访时间为19个月至15年。其中一份中位随访时间为12年的报告显示，在最后一次随访时，患者的无进展生存率为83%。肿瘤缩小的中位时间为12.5个月。然而，值得注意的是，一些患者直到SRS治疗后40个月才出现反应，并且最终仍然能够完全缓解。在这个系列中，较大的靶体积与疾病进展显著相关。最常见的与放射相关副作用是肿瘤周围水肿，发生在3例患者中。这三个病例的脑水肿都消失了。在此背景下，值得一提的是，在前面提到的系列研究中，这一持久的结果与儿科肿瘤组II期研究相当，该研究使用常规放射治疗低级别胶质瘤，在将临床靶体积边界限制为5mm的情况下，7年随访后总体局部控制率为84%，5年无进展生存率为71%。除了在进展性或复发性疾病中使用放射外科外，最近的一项多中心综述将放射外科作为初始辅助治疗的患者纳入单期放射外科治疗。有趣的是，这篇综述表明，年龄小于18岁的患者（5年PFS为81%，成人为61%）或之前没有接受过放疗（接受过放疗的患者5年PFS为79%，接受过放疗的患者为48%）或之前接受过化疗（接受过化疗的患者5年PFS为76%，接受过化疗的患者为44%）的预后得到改善。这表明考虑放射外科，无论是作为先期工具还是作为复发时的选择。
有必要进行前瞻性试验，以帮助确定哪些儿科患者从放射外科的治疗模式中获益最多，但放射外科似乎最适合那些在初始治疗后复发或残留疾病的患者，但在先期设置的数据仍然有限。表27.2总结了应用放射外科治疗儿科胶质瘤的部分大的研究序列。
表27.2应用放射外科治疗儿科胶质瘤的部分大的研究系列。
髓母细胞瘤
儿科颅内肿瘤中最常见的是髓母细胞瘤，在美国每年的发病率约为500例。典型的治疗方法包括最大限度安全切除，然后化疗和增加剂量的颅脑脊髓照射到肿瘤瘤床或残留疾病部位，平均风险患者的5年无事件生存率为80%，而高风险患者（即分子特征差，<3岁，次全切除，诊断时转移）的5年总生存率仍低于70%。尽管采用了这种多模式的先期治疗方法，但仍有高达30%的患者复发。遗憾的是，无论采用何种治疗方式，这些复发性疾病的儿科预后较差，并且当他们先前接受过放射治疗时，这种复发往往是致命的。
放射外科已被用于复发性疾病患者或作为先期推量。早在20世纪90年代中期，Brigham and Women 's Hospital就报道了11例复发患者和3例残余疾病患者的放射外科疗效和安全性。使用的中位外周剂量为12 Gy，中位随访时间为27个月，所有接受放射外科治疗的患者均存活且无疾病。另一方面，超过一半接受SRS治疗的复发患者因疾病进展而死亡。在所有接受治疗的患者中，最常见的失效部位在中枢神经系统的远处，没有在SRS靶区内发现失效。其他多个后续系列报道了该人群的放射外科。这些系列中的局部控制通常相当好，失效模式主要在SRS体积之外。在这些研究系列研究中，最大的16例患者接受了放射外科治疗，3年局部控制率为57%，尽管3年无进展生存率仅为15%，强调了优化该人群全身治疗的重要性，以减少远处转移的发生率，并可能改变总生存率。另一项较小的研究表明，除了对初始常规治疗失败的高危儿科患者进行多模式治疗外，放射外科还可能发挥作用。该报告指出，在早期放射外科后反复进行最大安全切除以达到<1.5 cm3残余肿瘤的患者的生存期更长。遗憾的是，即使采用这种方法，结果仍然很差，因为所有患者死亡，诊断后的中位生存期为37个月，放射外科治理后的中位生存期为15个月。
在多个已发表的系列中，毒性报告各不相同——随访时间长（长达48个月），放射外科耐受性良好，未观察到严重不良事件。然而，当毒性确实发生时，可能是相当显著的，有一个系列报道脑干水肿的发生导致长期四肢瘫。综上所述，尽管支持该方法的数据仅限于小系列，但在某些患者复发或转移性疾病时可以考虑放射外科。
寡转移性疾病的治疗
SRS和SBRT在儿科人群中的新兴作用是治疗少转移性肉瘤，特别是尤文氏肉瘤和骨肉瘤。局部尤文氏肉瘤的明确治疗已经发展到包括全身化疗和局部手术治疗、放射治疗，或两者兼而有之。经明确治疗，预后通常相当好，5年总生存率为70-80%。25%的尤文氏肉瘤患者在诊断时存在转移性疾病，遗憾的是，这部分患者的预后相对较差，多个系列的平均5年无事件生存率和总生存率分别为25%和33%。在转移性尤文氏肉瘤患者中，肺转移性疾病患者的预后优于骨和软组织转移患者。据报道，有限肺转移患者接受全身化疗和转移切除术的5年生存率在20%至40%之间。全肺照射也是肺部受累患者的标准治疗选择。另一方面，据报道，骨或骨髓转移患者的4年无事件生存率为28%，肺和骨/骨髓转移患者的4年无事件生存率低至14%。部分转移性疾病患者通过对这些远处病变部位进行局部治疗可以延长生存期。此外，20%最初患有局部疾病的患者随后会发展为转移性疾病，这可能代表了可以根除转移性沉积物的人群，从而可能改变疾病进展的自然史。
对于转移性骨肉瘤患者也提出了类似的思考过程。大约10-20%的骨肉瘤患者在诊断时存在远处转移，在最初有局限性疾病的患者中，最终会发生30-50%的转移。历史上，由于远处失效率高，患者仅接受局部治疗，长期生存率相对较差，仅为16%。在手术基础上加入多药化疗作为最终治疗的一部分，5年总生存率提高到70%，与尤文氏肉瘤患者的结果相似。有限数目的远处转移的患者可以通过积极的局部治疗延长生存期。
在一项关于肺转移的国际历史记录中，734例转移性骨肉瘤患者在完全转移切除术后的5年和10年生存率分别为33%和27%。此外，据报道，所有可切除转移部位手术的转移性疾病患者的10年总生存率为24%。在儿童人群中，对于诊断为寡转移灶的患者或尤因氏肉瘤和骨肉瘤的少进展患者，这种有限手术切除远处转移灶的历史模式已被接受。
从那时起，局部放射治疗的作用一直在发展，关于尤文氏肉瘤人群的最佳历史数据来自EURO-EWING 99试验中的患者。这项多中心试验纳入了281例新诊断为尤文氏肉瘤合并多发性肺外转移的患者，其目的是确定原发性播散性疾病患者强化治疗的有效性和可行性。患者接受6个疗程的诱导VIDE化疗（长春新碱、异环磷酰胺、阿霉素、依托泊苷），然后对原发肿瘤进行局部治疗，进一步辅助化疗和干细胞移植。如果可行，转移部位的局部治疗可以同步进行，也可以在辅助全身治疗之后进行。在该患者队列中，最常见的转移部位是骨（78.3%）和骨髓（38.3%）。Haeusler及其同事对该试验进行了二次分析，分析了在同一家机构登记的120名患者的结果。作者发现，在原发部位和转移部位同时接受局部治疗（即手术或放疗）的患者中，3年无事件生存率（EFS）为39%，在原发部位或远处部位接受治疗的患者中为17%，而在根本没有接受局部治疗的患者中为14%。所有疾病部位的局部治疗显著延长了无事件生存期，作者得出结论，这应该是对播散性疾病患者进行全身治疗的重要补充。值得注意的是，该研究中的转移性治疗是通过手术或放疗完成的，该队列中7.5%的患者同时接受手术和放疗，5%的患者单独接受手术，27%的患者单独接受放疗，60%的患者未接受任何局部治疗。作者没有包括放射治疗的细节，尽管考虑到治疗的时代，常规的放射治疗比放射外科更有希望。该分析还表明，那些转移瘤数目有限的患者可能从积极治疗中获得更大的益处- 3年EFS在接受治疗的1个骨转移患者中为61%，而在接受治疗的5个以上骨转移患者中为19%。
最近，随着技术的进步和对病灶目标安全递增剂量的能力，人们对SRS和SBRT作为儿童转移瘤切除术的非侵袭性替代方法的兴趣不断增加。考虑到放射治疗的物理和生物学特性，包括剂量急剧下降和少量提供烧蚀剂量的能力，这些技术越来越多地用于儿科人群，具有良好的肿瘤学和安全性结果。
2014年，Brown等报道了14例复发或转移性尤文氏肉瘤或骨肉瘤患者接受SBRT治疗的27个病变。使用的中位剂量为40Gy，5次分割。彻底治疗病变的2年局部控制率为85%，1年生存率为63%。无3级或以上急性毒性。据报道，3级晚期毒性（骶神经丛病）发生在一名患者身上，该患者在10年内接受了60 Gy的骶骨放射治疗，并且在最初诊断时曾接受过该部位的放射治疗（33次放射治疗59.4 Gy， 1.75年前）。这些结果提示了这种方法的可行性和安全性，但在再程照射的情况下应特别小心。
最近，Tinkle等报道了圣犹达儿童研究医院和加州大学旧金山分校在儿童和年轻人中使用SBRT的经验。在该研究中，共有55例107例非中枢神经系统病变患者接受了转移性或复发性实体瘤的SBRT治疗。在这个队列中，16名患者患有非横纹肌肉瘤，15名患者患有尤文氏肉瘤，13名患者患有骨肉瘤。整个队列的1年局部控制率为83%，1年生存率为78%。无3级及以上急性毒性，仅有2例患者出现3级晚期毒性，如桡骨远端骨坏死和放射性肺炎。这一经验也得到了另一项回顾性数据的支持，该数据报道了使用SBRT技术治疗复发或转移性肉瘤的儿童和年轻人，其中22例患者患有尤文氏肉瘤或骨肉瘤，9例患者患有其他肉瘤。大多数治疗的病变是骨性或肺部病变。1年局部控制率为83%，6个月生存率为73%。没有3级或以上的急性毒性，只有1例患者有3级晚期毒性，因为先前放疗的小肠阻塞（45 Gy， 25份至L3病变）。该队列中使用的中位剂量为30Gy，5次分割。作者报告说，该方案显著的肿瘤效应和安全性促使他们将剂量分5次提高到40 Gy。其他较小的回顾性报告不断显示，当使用SBRT技术治疗转移性肉瘤时，1年局部控制率超过80%，没有或只有很小的急性和晚期副作用。
此外，最近的一项前瞻性多中心II期研究纳入了14例37例骨转移病变（1-5个脊柱或非脊柱病变）的非横纹肌肉瘤组织学（11例患有尤文氏肉瘤或骨肉瘤）患者，他们接受了5次40 Gy的SBRT治疗。患者特异性6个月局部控制率为83%，而病变特异性控制率高达95%。只有2例患者出现3级毒性，如食管炎和骨质疏松症。有趣的是，与仅接受部分已知转移部位SBRT治疗的患者（分别为3.7个月和13个月）相比，接受所有已知转移部位SBRT治疗的患者的无进展生存期（9.3个月）和中期总生存期（3年随访后未达到）明显更长。这些发现支持将SRS和SBRT作为所有疾病部位的综合方法来优化结果。这一数据与EURO-EWING 99试验显示的所有疾病部位局部治疗改善PFS的历史结果一致。另一项规模较小的前瞻性1/2期剂量递增试验招募了5名患有8个肺部病变的患者，他们接受了30 Gy的SBRT三次治疗。该研究报告2年局部控制率为60%，未发现SBRT的3级及以上毒性。
COG AEWS 1221是由儿童肿瘤组（COG）赞助的一项随机III期研究，是首个也是规模最大的将SBRT技术作为尤文氏肉瘤转移性标准综合局部治疗的一部分的试验。该研究旨在探讨在转移性尤文氏肉瘤患者的标准多药化疗中添加IGF-1R单克隆抗体Ganitumab(加尼妥单抗)。无论患者是否被随机分配到ganitumab组，患者接受诱导化疗并继续对原发肿瘤进行局部治疗（包括手术、常规分次放疗和/或SBRT）、巩固化疗，并最终对所有转移部位进行放疗，只要他们没有进展性疾病。化疗完成后对转移部位进行治疗的理由是由于放射野中骨髓的潜在体积和相关毒性；方案规定化疗后至少间隔3周。累及肺部的患者接受全肺照射（每日10次1.5 Gy），而所有诊断时最大尺寸小于5厘米的骨转移瘤均接受SBRT治疗（5次40 Gy）。最大尺寸大于5厘米的骨转移瘤和非骨转移瘤采用常规放射治疗。对于接受SBRT的患者，在影像学上给予残留疾病区域1cm的CTV边缘外扩，以解释显微镜下的疾病；建议预留2mm的PTV外扩。尽管该研究没有显示添加Ganitumab作为主要终点的益处，但研究方案中指出，次要目标将集中于评估SBRT对<5 cm骨转移部位的作用，这尚未报道。
以上讨论的临床试验数据，可以为理解急性和长期毒性提供一个框架，并最终指导哪些患者最适合SBRT。只有一项小型前瞻性试验纳入了肺转移，这也是一个值得关注的领域。在试验之外，由于这一点缺乏成熟的前瞻性证据，我们建议对有良好预后因素的精心挑选的患者，遵循这些研究方案中使用的剂量和分割以及剂量限制。表27.3总结了根据AEWS 1221方案的5次分割SBRT的剂量约束。
在此背景下，值得一提的是，根据我们在克利夫兰诊所的经验，对于包括尤文氏肉瘤在内的放射反应性较高的肉瘤，生物效应剂量（BED） >95 Gy3 SBRT与显著较高的局部控制相关。这些发现促使我们对大多数选定的患者采用35-40Gy的5次剂量进行这种治疗。
根据我们自己使用放射外科治疗儿科寡转移性疾病的临床经验，我们注意到以下一些毒性。患者A是一名15岁的患者，有股骨骨肉瘤病史，诊断时有肺转移。患者接受标准化疗（甲氨蝶呤、阿霉素、顺铂），并行保肢治疗。确诊一年后，患者出现肺转移复发，随后接受异环磷酰胺和依托泊苷的全身治疗，疗效良好。两年后，即最初诊断3年后，她出现了孤立的骶骨肿块，引起肠和膀胱潴留。患者随后接受大剂量甲氨蝶呤和阿霉素治疗并有反应。鉴于孤立复发，该病例被认为适合放射外科。图27.1a显示了SBRT前的PET/CT。她接受了35 Gy的治疗，分5次，每天一次，持续1周。图27.2为该治疗方案的代表性图像。图27.1b为放射治疗后具有代表性的PET图像，随着神经系统症状的缓解，其影像学和临床反应良好。
患者在治疗期间表现良好，但在治疗结束2周后，治疗区出现2级放射性皮炎，如图27.3所示。这是自行限制和自行解决，患者保持无病9个月前发展新的转移性疾病在胸部。她接受了进一步的全身化疗和常规姑息性RT治疗，治疗后15个月病情持续恶化，仍然存活。患者B为右胫骨近端骨肉瘤患者，既往膝关节以上截肢，接受标准辅助全身治疗后出现左腿痉挛和麻木，影像学发现骶骨肿块6cm，软组织成分与转移一致，如图27.4所示。患者接受了三个周期的异环磷酰胺和依托泊苷治疗。
没有其他转移性疾病，患者被推荐考虑SBRT。患者分5次，接受40 Gy治疗，持续1周，无急性毒性。治疗后，患者局部控制良好，影像学显示病情稳定18个月。他的左髋关节出现持续疼痛，临床表现为骶骨缺乏性骨折，诊断成像阴性。患者行骨水泥注射骶骨成形术，临床效果良好。患者C是一名骶骨骨肉瘤患者，对骶骨肿块进行了标准化疗和确定疗程的质子放疗。遗憾的是，6个月后，她出现了局部骶骨复发，并有肺转移的影像学证据。恢复化疗并行CT引导下的骶骨复发性疾病冷冻消融术。由于治疗过程相关的毒性，她不是肺转移切除术的理想候选人。她被介绍给我们，以考虑对这两个右肺转移灶（右上肺叶和右下肺叶）进行SBRT治疗。她同时接受了5次40 Gy的治疗，每天一次，持续1周。图27.5为右上肺叶病变(a)和右下肺叶病变(b)治疗方案的代表性图像。患者有1级疲劳和放射性皮炎，但无其他急性或亚急性毒性反应。迄今为止，没有足够的随访时间来评论长期毒性或局部控制。
我们也有一些患者接受了多次放射外科治疗，迄今为止没有任何毒性。患者D是诊断时伴有转移性疾病（骨、肺）的肱骨骨肉瘤患者，按照上文讨论的AEWS 1221方案治疗。她接受了标准化疗和33次55.8 Gy的肱骨放射治疗。然后，患者D在首次治疗后对影像学上显示有残余转移性疾病的四个部位（T11、T12、股骨R和骶骨）进行同步治疗。在连续的治疗天内给药；胸椎椎体和右股骨的治疗剂量为35 Gy，分5次进行。然而，由于骶骨肿块大于5cm，因此采用5次30 Gy。患者D对治疗耐受良好，无疼痛症状或其他急性毒性反应。鉴于最初的治疗进展顺利，我们继续治疗在诊断时最初涉及的其他转移部位- T4 /T5， L3, T9/10，分5次治疗至35 Gy。随后进行全肺照射，10次15 Gy。到目前为止，还没有足够的随访时间来评论局部控制和对患者C自然病史的总体影响，但患者D的病例证明了多次放射外科的耐受性，其中一些是同步进行的。
实践要点
除了治疗计划和实施的相关技术挑战外，成人立体定向放射外科和SBRT是通过患者的一系列身体要求来完成的，通常包括根据临床适应证和医生的偏好可能是侵袭性或非侵袭性的刚性固定。颅骨固定允许精确的辐射输送到肿瘤，这是一个至关重要的问题，因为正在使用的高剂量。如果使用伽玛刀，颅骨放射外科通常使用立体定向头架完成，而非侵袭性热塑性面罩则更常用于基于LINAC的放射手术。对于SBRT，可能需要BodyFix固定（Elekta, Stockholm, Sweden）或运动管理技术。这些要求在儿科人群中使用时可能会带来实际挑战。
对于成人，伽玛刀放射外科通常在局部麻醉和轻度镇静下进行；然而，儿科患者可能难以忍受在治疗机上延长时间或安装头架。因此，全身麻醉可能是必要的，但也有潜在的并发症风险。新型号的伽玛刀允许基于面罩的固定，但儿科患者可能需要镇静才能耐受面罩，无论是在伽玛刀上还是传统的直线加速器上。此外，在需要全身麻醉的患者中，使用面罩可能会使确保气道通道变得困难。在接受伽玛刀放射外科的患者中，另一个挑战是儿科患者的颅骨厚度比成人薄，这可能会使固定框架更加困难，因为担心颅骨被固定钉穿透。
毒副作用
有一些重要的毒性考虑是针对儿科人群的。放射外科和SBRT通常涉及弧线辐射，与传统的有限领域相比，这可能会提高患者的整体剂量分割。这是儿科患者的一个重要问题，因为在一个可能有较长时间恶性肿瘤发展的人群中，继发性恶性肿瘤的风险可能会增加。在儿科患者中，正常组织对辐射的不同反应也得到了很好的理解。在接受儿科脑肿瘤颅脑放射治疗的患者中，治疗时年龄较小已被确定为增加智商（IQ）下降的危险因素。
在成人人群中，传统的放射外科剂量约束在很大程度上缺乏前瞻性验证，当然在儿科患者中也缺乏这样的数据。尽管最近发表了一份用户指南和临床儿科正常组织效应总结（PENTEC），但该指南并未涉及大分割放疗和SRS/ SBRT剂量约束。这突出了需要更多的研究和数据，以告知临床医生这些不断发展的技术在这一独特的易受治疗相关毒性作用影响的人群中的潜在毒性。尽管缺乏数据，但一些人建议将Timmerman表或TG101规定的容许值减少10-20%，尽管这应根据临床情况的要求加以平衡，以免损害局部控制（Despite paucity of data, some have suggested a reduction of 10–20% in the allowances set forth by the Timmerman tables or TG101, though this should be balanced by the requirements of the clinical picture as not to compromise local control. ）。
需要前瞻性数据，目前正在进行的治疗寡转移性疾病的方案提供了适当的剂量限制，包括上文所讨论的AEWS 1221方案。
未来的发展方向
考虑到数量少，而且放射外科的效用通常不在先期的背景下，因此不太可能对儿科患者的中枢神经系统放射外科的作用进行前瞻性随机试验。然而，扩大我在这一敏感人群中们对中枢神经系统放射外科的效用和毒性的理解是必要的，也许结合多机构的经验可能是有益的。
在使用生物靶向药物和免疫疗法改进全身治疗的时代，我们预计对寡转移性疾病的积极局部治疗将发挥越来越重要的作用。这也将转化为儿科人群，我们已经对许多诊断为转移性疾病的患者采取了积极的方法。我们需要在这个过程的早期就考虑周全，以便更好地了解适当的剂量方案，以及这些新放疗应用的潜在毒性。
对于那些我们历来对所有初始转移部位应用明确放疗剂量的疾病，SBRT在转移中的作用尤其具有挑战性。这为这些年轻患者引入了可能的多次SBRT治疗范例。
