《Neurosurgical Review》杂志. 2025 年1月 15日在线发表日本The University of Tokyo Hospital的Yudai Hirano , Yuki Shinya , Motoyuki Umekawa , 等撰写的《大分割伽玛刀放射治疗大的脑膜瘤及临近视神经通路和脑干的脑膜瘤有效性和安全性：初步治疗结果。Effectiveness and safety of hypofractionated gamma knife radiosurgery for large meningiomas and those adjacent to the optic pathway and brainstem: preliminary therapeutic outcomes》（doi: 10.1007/s10143-025-03199-5.）。
最近的技术进步促进使用基于伽玛刀的大分割放射外科（HF-GKRS），以治疗大的或在重要区域的病变。本研究旨在分析HF-GKRS治疗脑膜瘤的初步结果，并确定其有效性和安全性。
这项单中心回顾性研究分析了大的脑膜瘤或重要功能区脑膜瘤患者接受HF-GKRS治疗的数据，随访6个月。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要结果为神经功能恶化、HF-GKRS治疗后的T2信号改变和肿瘤体积变化。对治疗后的肿瘤进行体积分析，以评估HF-GKRS治疗后肿瘤大小的变化。
总共纳入24例患者，中位随访期为22个月（范围：6-49个月）。其中18例（75%）患者肿瘤靠近视神经通路，15例（63%）患者病变较大（>10 cm3）。
累积1年和3年PFS率分别为100%和92%。累计3年放射副反应发生率为9%。总体而言，12例（50%）患者肿瘤缩小，中位肿瘤缩小率为45%（范围：25-58%）。
我们的初步结果表明，HF-GKRS治疗大脑膜瘤或大脑膜瘤是安全有效的，短期和中期PFS满意，不良反应率低。需要更多的患者和更长的随访期以进行进一步的研究。
引言
颅内脑膜瘤是由蛛网膜颗粒细胞引起的最常见的良性脑肿瘤。对于有症状的大的脑膜瘤，首选的治疗方法是手术切除。然而，对于不能忍受长时间手术或一般情况较差的患者，需要较少侵袭性的治疗选择。立体定向放射外科（SRS）是脑膜瘤的一种有效的替代治疗选择，提供长期的肿瘤控制，同时最大限度地降低神经系统恶化的风险。它是特别有效的初级治疗无症状，小型或中型病变；作为术后残余的辅助治疗，作为术后复发的补救治疗。肿瘤边缘的最佳放射外科剂量共识为13-14 Gy， 10年肿瘤控制率为75-99%。然而，大的脑膜瘤的单期(SS)-SRS可能与并发症的风险增加有关。SS-SRS可安全定位的最大肿瘤体积范围为8 - 10 cm3。在体积超过10 cm3的肿瘤中，18-23%的患者发生SRS治疗后脑水肿。此外，SS-SRS在靶向临近重要结构（如视神经通路和脑干）的肿瘤时，会增加放射副反应（AREs）的风险。在大的肿瘤或靠近重要功能结构的肿瘤中，大分割（HF）放射外科治疗已成为一种替代治疗方法，可以比SS-SRS更频繁地应用并降低AREs的风险。大分割立体定向放疗（SRT）的特点是头部刚性固定和陡峭的剂量梯度，提供了分次照射的优势，并允许改善正常组织修复。然而，目前的证据主要集中在基于直线加速器（LINAC）的系统上，包括调强放疗（IMRT）和射波刀（Accuray Inc., Sunnyvale， CA， USA）治疗。
最新版本的伽玛刀（GK）， GK Icon 型(Elekta Instruments AB, Stockholm, Sweden)，于2015年推出。利用面罩固定使HF-SRS成为可能，将治疗范围扩大到大肿瘤或重要功能区肿瘤。然而，迄今为止，很少有研究针对大型世界卫生组织（WHO）分级I级良性脑膜瘤或重要功能区的脑膜瘤进行HFGKRS放射外科治疗。本研究旨在评估HF-GKRS治疗此类肿瘤的初步结果。
材料和方法
研究设计和患者
本单中心回顾性研究经我院伦理审查委员会（#2231）批准。所有患者均获得参与研究的书面知情同意书。
本研究符合STROBE观察性研究指南。我们对2015年至2023年间在我院接受脑膜瘤HF-GKRS治疗的连续患者进行了评估。在我们的医院中，对于大脑膜瘤或位于视神经通路或脑干附近的脑膜瘤，标准的主要干预措施是手术切除，采用显微经颅或内窥镜经鼻入路。放射外科被认为是术后残留肿瘤或复发的病变，以及由于高龄或全身功能问题而对手术耐受性有限的患者。大小超过10 cm3的病变，位于视神经通路附近，或邻近重要功能区的或压迫脑干的病变被确定为HF-GKRS的合适候选者。纳入标准为HF-GKRS治疗后至少6个月的临床随访。随访时间少于该时间的患者被排除在分析之外，以确保治疗结果评估的稳健性和可靠性。从电子病历中提取患者的临床人口学特征，包括详细的肿瘤概况（大小、位置、涉及的重要功能区和手术史）。
对于手术干预的患者，病理检查证实肿瘤诊断为WHO1级脑膜瘤。未手术的患者则根据影像学特征和临床病程诊断肿瘤。所有放射影像学数据由两名神经放射学家和两名神经外科医生独立全面审查，以确保解释的准确性和一致性。放射外科参数包括处方剂量和任何以前的放疗记录。此外，记录从治疗到肿瘤复发的持续时间。
SRS治疗过程
进行HF-GKRS的决定是由委员会认证的神经外科医生和放射肿瘤学家共同做出的，他们对每个病例进行了单独评估。在接受手术切除的患者中，先期辅助治疗被定义为肿瘤切除后6个月内计划的任何额外治疗，而在肿瘤复发的情况下给予补救治疗。一般治疗的总体方案先前已详细介绍。所有HF-GKRS治疗均使用GK Icon型进行，并根据患者的病情和治疗计划分3或5次分割。治疗前一天获得T2加权、钆增强T1加权和快速成像，采用稳态采集磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描。这些图像用于治疗计划过程，其中处方的边缘剂量精心靶向肿瘤周围，同时避免额外的边缘。
使用热塑性面罩（Icon mask Nanor, Elekta Instruments）进行患者的固定。在治疗的第一天，面罩在70°C的沸水中软化，并根据患者的面部轮廓成型，以确保精确的固定。同时，在每次治疗期间，使用一个垫子（Icon patient cushion Klarity, Elekta Instruments）来稳定头部的后侧。将患者标记物固定在鼻尖，以便于头部运动跟踪，并使用高清运动管理（hd Motion Management）进行红外光监测。对于高清运动管理，允许误差为1.5 mm，对于接近敏感结构（如视觉通路）的治疗，允许误差≤1.0 mm。放射外科计划由专门的神经外科医生和放射肿瘤学家利用Leksell GammaPlan （Elekta Instruments）软件进行。原则上，肿瘤边缘以50%等剂量线处方，其中处方标准剂量为3次24 Gy， 5次28 Gy。根据预先确定的标准选择分割计划，对需要增强危器官保护的患者实施5次分割方案，以最佳地平衡肿瘤控制和周围组织的保护。根据肿瘤大小和视神经通路及脑干的剂量，适当调整边缘剂量和等剂量线。一般情况下，3次分割为连续3天，5次分割为连续5天。
评估和结果测量
HF-GKRS治疗后监测包括头3年每6个月进行一次MRI扫描，此后每年进行一次。HF-GKRS治疗后的治疗反应根据神经肿瘤学标准中的反应评估进行评估。肿瘤进展定义为在至少连续两次影像学检查中肿瘤体积增加≥25%。同时，肿瘤缩小定义为肿瘤体积在至少连续两次影像学检查中缩小≥25%。在最后的随访中，我们测量了肿瘤体积，并计算了从基线体积的减少。使用Leksell GammaPlan软件进行体积评估，用于基线和随访成像研究。为了确保测量的可靠性，体积分析由一名获得委员会认证的神经外科医生和一名神经放射学家独立进行。
在门诊期间评估患者的神经系统状态和其他临床状况，并根据不良事件通用术语标准（CTCAE） 5.0版对AREs进行分类。使用相同的计划软件进行肿瘤体积测量。说明病例的放射外科计划和随访图像见图1和图2。主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括神经系统恶化、治疗后T2信号变化以及肿瘤体积变化。
图1 60岁男性右侧中颅窝大的脑膜瘤放射外壳治疗方案。钆增强T1加权磁共振成像（MRI）显示肿瘤靠近右侧视神经(ON；黄色箭头)。靶肿瘤体积10.4 cm3。黄线表示5次28Gy的处方边缘剂量的50%等剂量线。绿线表示等剂量线（5次分割32、25和20 Gy） （a：轴位，b：冠状位）。大分割伽玛刀放射外科治疗后22个月随访MRI显示肿瘤体积缩小至5.6 cm3 （c：轴位，d：冠状位）。
图2 82岁女性矢状窦旁脑膜瘤放射外科方案。钆增强t1加权磁共振成像（MRI）显示一个大肿瘤，靶体积为29.4 cm3。黄线表示3次24 Gy的处方治疗剂量的50%等剂量线。绿线表示等剂量线（28、20和15 Gy / 3次） （a：轴位，b：冠状位）。大分割伽玛刀放射外科治疗后18个月的随访MRI显示肿瘤体积缩小至14.6 cm3 （c：轴位，d：冠状位）。
结果
患者及治疗特点共纳入24例大脑膜瘤或重要功能区脑膜瘤患者。总体而言，50% （n=12）的患者为女性，中位年龄为70岁（范围：50-88岁）。HFGKRS治疗后中位随访时间为22个月（范围6-49个月），中位肿瘤大小为14 cm3（范围2-38 cm3）。其中18例（75%）患者肿瘤位于视神经通路附近，15例（63%）患者肿瘤较大（>10 cm3）。在我们的队列中，54%的患者（13/24）之前接受过手术干预，38%（5/13）的患者接受HF-GKRS作为辅助治疗，62%（8/13）的患者接受HF-GKRS作为补救治疗。在接受3次分割治疗的队列中，中位边缘剂量为24 Gy（范围：21-27 Gy），中位中心剂量为48 Gy（范围：42-54 Gy）。对于接受5次分割的患者，中位边缘剂量和中位中心剂量分别为28 Gy（范围：25-35 Gy）和56 Gy（范围：43-70 Gy）。基线患者特征总结于表1。
结局
所有患者均未出现肿瘤复发，但1例肿瘤体积为30 cm3的患者（4%）在治疗后出现进行性T2信号改变，需要在HF-GKRS治疗后20个月进行补救性手术。累积1年和3年PFS率分别为100%和92%（图3）。体积分析结果如图4所示。12例（50%）患者出现倒退，中位下降率为45%，其中11例（79%）患者随访超过1年。1例（4%）患者在HF-GKRS治疗后7个月检测到治疗后T2信号改变；因此，3年信号变化率为8%（图5A）。2例（8%）患者出现神经功能恶化，均出现局灶性癫痫发作，可通过抗惊厥药物有效控制。1年和3年的神经退化累积率一致为9%（图5B）。没有头痛、脑积水、视野缺损或其他不良反应的报道。研究样本中没有肿瘤相关的死亡，导致累积1年和3年的疾病特异性生存率为100%。
讨论
关于HF-GKRS治疗大型WHO I级良性脑膜瘤或重要功能区脑膜瘤的安全性和有效性的证据很少。我们的初步结果显示，3年PFS率为92%，ARE发生率为8%。此外，50%的患者观察到肿瘤缓解定义为体积缩小≥25%。值得注意的是，AREs仅限于局灶性癫痫发作，抗癫痫药物可以有效地控制癫痫发作。这些发现凸显特别是在这一特定的患者亚组中，HF-GKRS的安全性和有效性。
SRS已被证明在显微手术不可行的情况下治疗中小型脑膜瘤是有效的。SRS治疗的主要挑战在于平衡足够的剂量以有效控制肿瘤和最小化ARE。传统的SS-SRS治疗大于14 cm3的病变和毗邻重要结构的病变显示出局限性。在大的脑膜瘤中，特别是幕上病变，SS-SRS治理后脑水肿率高达37%。对于位于重要结构附近的肿瘤，特别是视神经通路，安全阈值剂量为12 Gy，较高剂量会增加辐射诱发视神经病变的风险。由于具有克服这些限制的潜力，HFGKRS在过去十年中受到越来越多的关注。
尤其，HF-GKRS降低了辐射对邻近正常组织的毒性。此外，乏氧肿瘤细胞由于SRS治理分割之间的再氧化和细胞周期的再分配而显示出较高的放射敏感性。对使用GK治疗脑膜瘤的SS-SRS生物有效剂量（BED）的研究已经确定了剂量与治疗结果之间的关键关系。SS-SRS患者BED < 50Gy2.47更常与局部肿瘤控制失败相关。同时，处方剂量> 12Gy虽然与降低局部失效发生率无关，但与增加辐射引起的毒性有关。最近的一项回顾性评估使用基于LINAC的系统比较了SS-SRS和HF-SRT在WHO1级和2级脑膜瘤患者中的应用。
作者在SS-SRS治疗中给予15 Gy，在HF-SRT中给予25 Gy，在2年随访时，HF-SRT的局部控制率（91%）高于SS-SRS的（80%）。此外，仅在SS-SRS组报告了一例晚期放射坏死。从理论上讲，大分割SRS提供了对大病变或重要功能区提供高剂量的能力，同时减少了与单次高剂量SS-SRS治疗相关的有害影响。这种方法的有效性不仅得到了单中心研究（如本研究或上述评价）的支持，而且得到了近期系统综述和荟萃分析的支持。
虽然HF-SRT的有效性已经得到证实，但之前关于将HF-SRT应用于大型或位置明显的脑膜瘤的研究主要使用基于LINAC的系统和Cyber Knife（射波刀）。相比之下，本研究使用的是GKRS治疗。尽管GK-Icon型的引入相对较晚，这解释了关于其使用的文献较少，但新出现的证据表明，与基于LINAC的系统相比，它具有更高的目标精度的潜力。最近的剂量学研究比较了GK和基于LINAC的大分割SRT方式，强调了GK能够最大限度地减少对周围组织的暴露，同时提供更高的内剂量。一项值得注意的研究评估了使用射波刀治疗大的脑膜瘤患者的安全性和有效性，报告了5年局部肿瘤控制率为95%，总体ARE率为12.7%，其中包括4%的三叉神经麻木和5%的视力恶化。与我们的HF-GKRS结果相比，这些发现尤其重要。
虽然我们的局部控制率略低，但ARE率高于我们的研究，并涉及颅神经缺损。现代放射外科平台在靶标定位方面具有相当的几何精度。我们的研究结果表明，HF-GKRS提供了精确的剂量传递，最小限度地暴露于邻近的关键结构，为适当选择的患者提供了有效的治疗选择。
以下关键的物理区别进一步将GK与基于linac的放射治疗区分开来。GK专为颅内病变设计，使用钴-60衍生的伽马射线，产生窄能谱，而LINAC则发射广谱x射线束。此外，与LINAC相比，GK在保持较大中心靶剂量的同时，持续产生急剧的剂量下降，从而更有效地保留靶病变附近的正常组织
这项研究有一些局限性。
首先，由于回顾性、单中心研究设计，有可能出现选择偏倚。考虑到本研究的初步性质，我们的样本量很小（n=24），这限制了结果的普遍性，可能导致统计能力不足，无法发现有临床意义的差异。这一局限性强调需要更大规模的前瞻性研究来验证我们的观察结果，并就HFGKRS在该患者群体中的疗效建立更明确的结论。为了解决潜在的混淆，我们进行了多变量分析，纳入了关键的临床变量。然而，有限的事件数目阻碍了全面的多变量建模，需要仔细解释我们的结果。
其次，最近引入的用于HF-GKRS的GK-Icon型导致随访期较短，限制了长期结果分析的范围。延长随访期将为HF-GKRS的长期有效性和安全性提供更全面的数据和见解。
第三，由于对手术并发症的评价不一致，本研究缺乏对HF-SRS与手术治疗功能预后的直接比较。
第四，非手术患者的肿瘤诊断完全依赖于放射影像学标准。虽然这是一种标准的方法，但它通常被认为不如组织学诊断明确，这可能会影响肿瘤特征的准确性。
第五，最后，我们的样本是异质性的，包括大的脑膜瘤患者以及脑干或视神经通路附近的脑膜瘤患者。
我们决定分析大的脑膜瘤和关键结构附近的脑膜瘤是基于以下几点考虑。首先，这两种情况对传统的单次放射外科都有局限性，尽管这些局限性在性质上有所不同。其次，大分割方法在这两种情况下都具有潜在的优势，因为它提高了放射生物学的有效性，增强了对正常组织的保护。尽管这两组患者面临着不同的挑战，但我们的综合分析为脑膜瘤患者的分离策略优化提供了见解。虽然以前研究过大分割方法，但我们研究了HF-GKRS在大脑膜瘤和关键神经血管结构邻近脑膜瘤中的应用，揭示了治疗计划和风险分层的重要考虑因素，补充了先前的研究。尽管存在这些局限性，据我们所知，本研究是第一个研究使用GK ICON型治疗大的脑膜瘤和重要功能区脑膜瘤的HF-GKRS结果的研究之一。长期随访对于获得关于HF-GKRS的有效性和安全性的更精确结论至关重要。这些初步结果值得通过延长随访期的前瞻性多中心试验进行验证。
未来的研究应纳入标准化的结果测量和长期肿瘤控制率的系统评估，以更明确地评估HF-GKRS在这一具有挑战性的患者群体中的疗效。
结论
HF-GKRS治疗大的脑膜瘤和重要功能区的脑膜瘤是可行和有效的，PFS好，AREs发生率低。这些令人鼓舞的初步结果突出了HF-GKRS在治疗复杂脑膜瘤病例中的潜力。我们的研究对HF-GKRS的证据做出了重大贡献，并为这一不断发展的领域的未来研究奠定了基础。
