《Journal of Neurosurgery》 2025 年1月10日在线发表台湾省高雄、屏东、台中的Szu-Hao Andrew Liu , Cheng-Chia Lee , Huai-Che Yang , 等撰写的《TKIs单独或联合GKRS治疗EGFR突变型肺腺癌伴脑转移瘤患者的临床结果和成本效用分析：Markov 决策模型。Clinical outcomes and cost-utility analysis of GKRS plus TKIs versus TKIs in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma and brain metastases: a Markov decision model》（doi: 10.3171/2024.7.JNS24310.）。
目的：
本研究的重点是已知的频繁出现的表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺腺癌的脑转移瘤。该研究旨在比较伽玛刀放射外（GKRS）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） （GKRS+TKI组）与单独TKIs （TKI组）治疗新诊断脑转移瘤患者的临床结果和成本效益。
肺癌是主要癌症类型，常导致脑转移，对临床提出重大挑战。从历史上看，治疗主要包括放疗和通常无效的化疗。引入表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），彻底改变了治疗方法，特别是对EGFR突变肺腺癌合并脑转移瘤患者不经放疗，使用EGFR-TKIs，时，疗效优于传统化疗。然而，长期使用带来了挑战，包括耐药性和肿瘤复发的发展，需要集中研究疾病控制优化。
一些研究探索了伽玛刀放射外科（GKRS）联合EGFR-TKI靶向治疗EGFR突变肺腺癌伴脑转移瘤的疗效。这些研究表明肿瘤控制得到改善，复发延迟。与西方人群相比，台湾EGFR突变肺癌脑转移的发生率相对较高。然而，台湾的研究在比较GKRS联合EGFR-TKIs与仅使用EGFR-TKIs作为初始治疗的疗效方面存在空白。此外，现有文献往往侧重于疗效差异，缺乏全面的成本-效果分析。
本研究旨在通过进行成本效用分析（CUA）来比较两种治疗方法（GKRS加TKIs与单独TKIs）对EGFR突变肺腺癌脑转移的临床疗效，从而填补这一空白。
方法：
采用治疗加权逆概率法（inverse probability of treatment weighting， IPTW）对两组患者的研究特征进行匹配。在增量成本效用比（ICUR）模型中，从医疗保健提供者的角度出发，采用1个月的周期长度、5年的时间范围以及每年2%的有效性和成本贴现率。还进行了概率和单向敏感性分析，以证明研究结果的稳健性。采用IBM SPSS 23.0进行统计分析，采用TreeAge Pro软件进行成本-效果分析。
研究设计与样本
本回顾性队列研究比较了两组患者：一组接受GKRS+ TKIs（联合治疗[GKRS+TKI]组），另一组接受TKIs（单药治疗[TKI]组）。该研究于2014年1月1日至2021年12月31日进行，主要针对新诊断为EGFR突变型肺腺癌伴脑转移瘤的患者。考虑到病人接受的治疗和国家健康保险报销标准，估计了总医疗费用。排除标准为非肺腺癌脑转移患者、缺乏EGFR突变的患者、未接受TKI治疗的患者、未进行脑MRI随访的患者、既往颅脑手术患者和医疗记录不明确的患者。最初，933例肺癌脑转移患者被纳入本研究。在排除626例诊断为非肺腺癌脑转移、缺乏EGFR基因突变、未接受TKI靶向治疗、未接受脑MRI随访或医疗记录不明确的患者后，307例患者符合最终分析的纳入标准。其中，205例患者接受GKRS联合TKIs治疗，102例患者仅接受TKIs作为脑转移瘤的初始治疗。所有患者的中位临床随访时间为49个月（范围4-108个月）。本研究由当地的伦理委员会批准，并放弃知情同意。
研究变量
本研究将肺癌脑转移瘤的各种预后因素作为自变量考虑。人口学特征包括年龄和性别，而临床特征包括Karnofsky一般表现状态量表评分、颅外转移、原发性肺癌控制、脑肿瘤数目、肿瘤大小、神经系统症状、TKI产生和EGFR突变基因。考虑的因变量是颅内无进展生存期（PFS）和脑转移瘤的总生存期（OS）。CUA考虑总医疗费用作为利息变量。直接医疗费用是根据患者接受的实际治疗（表S1）和国家健康保险报销计算的，并根据消费者价格指数使用2021年价格进行了补充调整。效用值来自健康相关生活质量问卷（EQ-5D-3L），使用时间权衡公式转换为效用值，其中完美健康得分为1，死亡得分为0.9，通过生存时间（生命年）乘以效用得分计算10个质量调整生命年（QALYs）。增量生存比（ICUR）用于CUA，表示联合治疗组与单药治疗组比较，每获得一个额外的QALY，额外的成本或节省。
成本效用分析
决策分析采用医疗保健提供者角度的CUA，比较GKRS联合TKIs与单独TKIs治疗EGFR突变型肺腺癌伴脑转移瘤患者的成本-效果。该研究包括建立决策分析模型、收集数据参数、评估成本效用指数以及进行敏感性分析。我们构建了一个马尔可夫模型来分析EGFR突变肺腺癌和脑转移患者的治疗后情况。该模型将患者预后分为四种状态：1)稳定，1个月内脑转移无恶化；2)进展，1个月内出现脑转移恶化；3)无进展，肿瘤复发治疗后改善或稳定；4) 1个月内死亡（图1）。
根据临床经验，以1个月为一个周期，研究时间跨度为5年。假设所有患者开始时都处于生存和反应状态，根据结果对他们进行评估并转移到各自的状态。如果病情恶化并接受治疗，患者可以恢复到进展稳定状态，保持在无进展状态，或过渡到死亡。转移概率和成本参数是根据研究得出的，而效用值是根据文献得出的。在每个周期中，病人的状态可能直接过渡到死亡状态。一旦病人进入死亡状态，他们就会永远呆在那里。模型图的详细信息见补充图S1。
对于敏感性分析，本研究采用单向方法，并利用龙卷风图作为分析工具。该方法识别出具有最显著潜在影响的参数，并根据灵敏度对其进行排序，以说明每个参数对结果的影响程度。概率敏感性分析利用蒙特卡罗模拟，对这些参数随机抽样1000次，并通过散点图分析样本在每个象限的分布。
支付意愿（WTP）是指患者为治疗某种特定疾病而愿意支付的最高金额。通常，WTP被设定为人均国内生产总值（GDP）的一到三倍，以建立公民可接受的支付范围。在本研究中，WTP与台湾省2021年的人均GDP（33,059美元）保持一致。
在不同的WTP情景下，不同的治疗方法（联合治疗和单一治疗）具有相关的成本效用概率值。该研究利用成本-效用可接受度曲线来说明这些值。通过将健康结果（QALYs）与WTP或ICUR相乘来货币化。随后，减去总医疗费用，计算净货币效益（NMB）。该方法用于比较不同治疗方法在不同wtp下的NMB，分析获得的生活质量与总医疗费用之间的关系，从而为选择最高的医疗价值提供信息。
结果：
应用IPTW后，GKRS+TKI组有205例患者，TKI组有102例患者，全混杂因素差异无统计学意义。与TKI组相比，GKRS+TKI组的中位无进展生存期（37.5个月vs 10.6个月，p < 0.001）和中位总生存期（55.1个月vs 30.8个月，p < 0.001）显著延长。GKRS + TKI策略在每个质量调整生命年实现了30,532.25美元的ICUR，而TKI的支付意愿阈值为33,059美元（台湾省人均GDP）。
IPTW后的研究特点
经统计分析，治疗IPTW的标准化差异证实，两组自变量差异均小于10%（表1）。包括人口学特征和临床特征在内的自变量差异无统计学意义。
临床治疗结果
脑转移的PFS分析显示，GKRS+TKI组的中位PFS为37.5个月（95% CI 33.4-41.6个月），而TKI组的中位PFS为10.6个月（95% CI 8.8-12.4个月）（p < 0.001）（图2）。同样，OS分析显示，GKRS+TKI组的中位OS为55.1个月（95% CI 48.8-61.4个月），TKI组的中位OS为30.8个月（95% CI 26.7-34.9个月）（p < 0.001）。对于EGFR突变型肺腺癌伴脑转移患者，GKRS联合TKIs联合治疗的临床疗效明显优于单独使用TKIs。
CUA和敏感性分析
为了比较两种治疗策略，本研究考察了本研究和文献中的成本参数、临床试验概率值和效用值11，建立了动态马尔可夫决策树模型（表2）。表3显示，GKRS+TKI组的累积成本为98,107.35美元，TKI组的累积成本为36,737.53美元。增量成本为61,369.82美元。有效性方面，GKRS+TKI组为3.89 QALYs， TKI组为1.88 QALYs。增量有效性为2.01个质量年。GKRS+TKI组与TKI组的ICUR为30,532.25美元/QALY。经过10,000次蒙特卡罗模拟，增量成本-效用散点图呈现10,000个点（图3A）。结果表明，这些点有100%的概率位于第一象限的成本效益区（低于WTP阈值），证实了成本效益。此外，由图3B可知，当WTP超过$30,532.25/QALY的交叉值时，GKRS+TKI组的成本-效果概率超过TKI组。两处理的NMB比较，随着WTP的增加，两处理的NMB均增加。然而，两种治疗方法之间的差异逐渐缩小。当WTP超过ICUR时，GKRS+TKI组的NMB正式超过TKI组，表明联合治疗具有更高的成本-效用价值（supplementary - tal 图. S2）。在成本和QALY估计的背景下，输入参数被锚定到马尔可夫决策树模型的中心估计，允许范围为±20%。我们进行了全面的单向敏感性分析，以评估个体变量对增量成本-效果比（ICER）的影响（图4）。分析发现，GKRS+TKI组疾病稳定状态的效用是影响最大的因素，其次是GKRS+TKI组的总成本和TKI组疾病稳定状态的效用。
讨论;
GKRS联合TKIs与单独TKIs治疗EGFR 突变肺腺癌脑转移的比较研究有限。然而，现有的研究，包括这项研究，表明联合治疗的优势。这种优势的具体原因值得进一步调查。一些研究人员提出，放射外科不仅可以直接针对肿瘤，还可以刺激患者的免疫反应，从而潜在地改善整体治疗效果。放射外科可以破坏血脑屏障，通过改善治疗部位的药物渗透来增强TKIs的有效性。此外，TKI治疗经常带来副作用，需要减少剂量来控制并发症。单纯依靠TKIs治疗脑转移的患者可能缺乏放射外科的治疗优势，潜在地损害残留肿瘤的控制并增加早期复发的风险。
此外，TKI靶向药物的最新进展，特别是具有增强脑穿透性的第二代和第三代TKI的出现，已经改变了EGFR突变型肺腺癌脑转移的治疗前景。一些学者认为，鉴于这些进步，可能会延迟放射外科的使用。值得注意的是，FLAURA临床试验证明了第三代TKI的有效性，显示与前几代TKI治疗相比，远处转移患者的总生存率有所提高。
虽然第一代和第二代TKIs对脑转移瘤有效，但其脑脊液渗透率明显低于第三代TKI奥希替尼(厄洛替尼：3%，28.7 ng/mL；阿法替尼：1%，0.464 ng/mL)。特别是第一代和第二代TKI，3级或更高级别的不良事件（不良事件通用术语标准第6版）是常见的，通常需要减少剂量或中断，增加复发的风险。FLAURA试验发现，48%接受奥西替尼治疗的患者和45%的对照患者由于严重不良事件而减少或中断剂量，导致早期TKIs治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）伴有脑转移的疗效较低。
本研究重申了GKRS联合TKIs优于单独使用TKIs的临床优势，无论是否普遍使用第二代和第三代TKIs。本研究中近一半的患者开始使用第二代或第三代TKIs治疗，结果一致表明GKRS加TKIs比TKIs的临床疗效更高。值得注意的是，本研究中TKI组和FLAURA临床试验的OS均在31个月左右，但GKRS+TKI组的OS优于仅接受第三代TKI治疗的TKI组（55.1个月vs 30.8个月）。
本研究发现GKRS+TKI组的QALY优于TKI组。GKRS+TKI组的中位PFS和OS分别为38个月和55个月。这意味着在初始治疗后，GKRS+TKI组患者在复发前经历了37个月的稳定，在后续治疗后，他们在死亡前又存活了18个月。相比之下，单独TKI组的PFS为11个月，OS为31个月，表示11个月后指数疾病复发，后续治疗后生存期为19个月。
虽然疾病复发后的QALYs没有显著差异，但复发前PFS的显著差异导致GKRS+TKI组总体上更高的QALYs。此外，GKRS加TKIs治疗没有显著增加临床副作用，最大限度地减少了对生活质量的影响。因此，与TKI组相比，GKRS+TKI组延长的PFS转化为更高的QALYs。G .阿法替尼40毫克：每月6709美元vs 1406美元；奥西替尼40mg：每月17502美元vs 3503美元)。因此，在美国，同样的治疗策略的ICUR估计在122,129美元到152,661美元之间。考虑到2022年WTP是美国人均GDP的两倍（152,669美元），ICUR将低于这个门槛。因此，在美国，联合GKRS和TKIs治疗EGFR突变的NSCLC初始脑转移仍然具有成本效益。
成本-效果分析侧重于初始治疗和疾病复发之间的时间，其中联合治疗组的总医疗费用增加。由于GKRS+TKI组的疾病复发较晚，因此与TKI组相比，这一延长无进展期的成本是决定成本效用的关键。单向敏感性分析发现，GKRS+TKI组无进展期的效用价值和总医疗费用是影响ICUR的关键因素。
值得注意的是，在疾病复发前，在GKRS+TKI组中使用具有成本效益的第一代和第二代TKI有助于降低总体成本，更有利地符合设定的WTP阈值，并提高了患者的治疗效果。这项开创性的研究包括300多名患者，并进行了超过9年的广泛随访，是第一个进行CUA的研究-比较使用GKRS和TKIs与单独使用TKIs治疗EGFR突变肺腺癌脑转移的疗效。与之前的研究主要关注第三代TKI的成本效益相比，本研究揭示了更广阔的前景，为这些治疗的成本效用动态提供了有价值的视角，这是一个在现有文献中很少探索的领域（表4）。
在解释本研究结果时应考虑到几个局限性。首先，尽管包括了来自两个主要医疗中心的300多名患者，但两个大城市的地理集中限制了结果在更广泛的肺腺癌脑转移患者群体中的普遍性。其次，治疗费用的计算只关注直接医疗费用，不包括间接费用，如运输、劳动力损失和家庭护理费用，这可能会导致CUA的不准确。第三，本研究依赖于国外文献的效用值，因为当地患者的效用值稀缺，这可能会在分析中引入错误。
结论：
这项开创性的研究比较接受GKRS + TKIs与单独TKIs治疗的EGFR突变肺腺癌瘤脑转移患者临床结果和成本效用。，特别是当WTP超过30,532.25美元/QALY时,显示有卓越的临床疗效和成本效益。联合GKRS和TKI治疗在减少疾病复发、延长生存期和提高整体生活质量方面表现出疗效。这些发现为临床医生制定治疗计划提供了重要见解，并为卫生保健当局在资源分配和政策制定方面提供了相关信息，以提高卫生保健标准。未来的研究可以更详细地探讨各个方面。
GKRS联合TKIs不仅可以减少疾病复发，改善预后，而且具有较高的成本-效果。这些发现为临床医生提供了有价值的指南，并告知卫生保健当局优化资源分配，以改善医疗保健。
