随着电离辐射在19世纪末和20世纪初开始被认为是治疗癌症的一种选择，治疗比率的概念开始出现。治疗比(a therapeutic ratio)是指在给定的治疗方案下，如肿瘤控制等有益结果的可能性与不良结果或毒性的可能性之间的关系。治疗比最大化（Maximizing the therapeutic ratio）是任何放射计划的考虑中心。“标准”或“常规”分割大小约为2Gy（±0.2 Gy），当必须以高总剂量治疗大范围（通常包含大体积的正常组织）时，已发现该分割可提供最大的治疗比[The “standard,” or “conventional,” fraction size is around 2 Gy (±0.2 Gy), which has been found to offer the greatest therapeutic ratio when large felds, often encompassing large volumes of normal tissue, must be treated to a high total dose.]。
立体定向放射外科（SRS）已成为一种治疗多种颅内疾病过程的方式，使用单次分割的高剂量放疗（12-24 Gy），同时尽量减少，而非完全排除，正常组织所受照射，尽管对目前的讨论很重要，[Stereotactic radiosurgery (SRS) has emerged as a modality to treat a variety of intracranial disease processes with a single fraction of high-dose radiotherapy (12–24 Gy) while minimizing, though important to the present discussion, not eliminating, irradiation of normal tissue. ]。因此，SRS通常受到正常组织毒性的限制，并且考虑到放射外科治疗中使用的大剂量消融，这些毒性可能是显著的。
标准分割大小的放射生物学依据是，与癌细胞的能力不同，正常的、健康的细胞从分割内电离辐射所造成的分子和代谢损伤中恢复的能力（the differential ability of normal, healthy cells to recover intra-fractionally from the molecular and metabolic damage caused by ionizing radiation, as compared to the ability of cancer cells to do the same.）。这种不同的敏感性是细胞特异性因素（如DNA修复机制的功能）和环境特异性因素（如局部氧含量和血管完整性）的产物。当剂量越大，对单个细胞和微环境造成的损害就越大，正常细胞和癌细胞遭受致命打击的可能性就越大。因此，治疗窗随着野大小的增加而缩小（the therapeutic window narrows as the feld size increases.）。
标准SRS治疗以高达24 Gy的单次分割给出，最小限度地从总肿瘤体积（GTV）扩展到临床和计划肿瘤体积（CTV和PTV）。在第一个系统中，固定和精确的定位是通过使用刚性头架来保证的，头架通过螺钉在四个点固定在患者的头骨上。显然，这些头套不适合连续几天对同一患者进行分次治疗，但对可靠、安全的固定和定位的需求决定了它们在SRS治疗中的使用，而不是固有的不太稳定和精确的第一代“可重新定位”面罩。在过去的15年里，随着更可靠的可重新定位的固定装置的引入和高保真的机载成像引导的实施，现在可以实现小于1毫米的每日设置变化。此外，随着治疗计划算法和射束成形能力的进步，即使是不规则形状的靶标，也可以在靶标边界处获得精确的适形性和快速的剂量下降。反过来，这应该增加治疗比例，通过靶向和治疗，基本上，只有肿瘤。然而，即使有目前的能力，PTV周围和内部的一些正常组织将接受消融剂量，这与PTV成比例地增加。因此，对于较大的病变或切除瘤腔，或位于关键结构（如视交叉或脑干）附近的病变，很难在肿瘤控制和正常组织损伤之间取得可接受的平衡。在这些情况下，选择分2到5次的SRS方案，称为大分割SRS (HF-SRS)，提供了一种治疗颅内靶标的方法，通过维持与单次SRS治疗相当的肿瘤控制率来增加治疗比，但毒性谱有所改善。
下一章将重点讨论在治疗转移性、恶性和良性原发性脑肿瘤时选择HF-SRS而不是单次分割SRS的基本原理，尽管所讨论的原则可以应用于治疗其他颅内和颅外靶标。决定适当的剂量-分割方案需要了解肿瘤控制和正常组织毒性作为剂量、体积和时间的函数，特别是正常组织接受一定剂量的体积，或者对于某些结构，接受的最大剂量。在继续讨论已知的SRS毒性之前，我们将在本章开始介绍有关分割的基本放射生物学原理。最后将回顾证据，表明在许多情况下，HF-SRS与SRS相比是一种同样有效但耐受性更好的方法。
分割的放射生物学
为了比较不同分割方案的疗效和毒性，有必要了解生物效应剂量（BED）和治疗比的概念。这些概念最终基于临床前实验，其中通过照射不同细胞类型（恶性高、恶性低和“良性”）生成体外存活曲线，以及评估体内各种小鼠细胞群对辐射反应的实验，以及原位肿瘤植入实验。
在数学上和力学上，最广泛用于描述最终生存曲线的模型是线性二次（LQ）模型。具体来说，LQ模型是对给定细胞群的“存活细胞分数”（SCF）如何与辐射剂量相关的数学解释。在LQ模型中，给定剂量下的SCF取决于两个细胞特异性变量。在较低剂量下，SCF随剂量线性减小，该范围内的斜率可用-α表示。随着剂量的增加超过某一点，SCF开始更快地下降，这取决于剂量和剂量的平方，这是模型的二次方程（quadratic）部分。曲线的最后部分斜率为-β， SCF与总剂量的总体关系为：SCF = exp.[-αD -βD2]。除了校正数据外，从分子的角度来看，这个公式是有意义的，因为α参数可以被认为代表细胞对单一辐射轨迹的易感性，而β参数代表细胞对近距离两条轨道的易感性，这与已知的电离辐射引起的致命分子畸变一致。简单地说，α和β是特定于特定细胞类型的，尽管它们也可以在不同的环境背景下发生变化。
在LQ模型中，随着剂量的增加，该响应曲线必须从一个较小的向下斜率“弯曲”到一个较大的向下斜率，并且在这个弯曲处我们得到α/β比，或每个分量（线性和二次）的贡献相等的剂量。对于反应较早的细胞类型，或对较小剂量的辐射更敏感的细胞类型，α/β比值相对大于对较低剂量不敏感的细胞类型。考虑到癌症中DNA修复机制的功能障碍，在常规剂量范围内，癌细胞比正常细胞更有可能被杀死，尽管这是一个公认的过度简化。考虑到这一点，癌症的α/β比值通常被认为在10左右，除了前列腺癌和良性中枢神经系统（CNS）肿瘤等更惰性的癌症，其α/β比值较低，而正常细胞的α/β比值被认为是2-3。
为了尝试将可变剂量分离方案以及它们如何影响给定α/β比的给定细胞类型等同起来，创建了生物效应剂量（BED）的概念。为了计算BED，需要计算α/β比、总剂量D和每次分割剂量D。这个公式如下:BED α/β= D [1 + d /(α/β)]。因此，随着每部分剂量的增加，对于α/β比较低的细胞和组织类型，BED的增加相对较大，这表明在相同的总剂量下，相比分次疗程，单次疗程对正常组织的毒性更大（代表性等效应曲线如图3.1所示）。另一方面，利用这些α/β比值差异来维持肿瘤BED而降低正常组织BED的潜力是存在的。例如，考虑以下方案的最终BED：单次分割为15 Gy，三次分割为21 Gy，五次分割为25 Gy。使用上述BED公式和α/β = 10，三种方案对癌细胞的BED10为35.7-37.5 Gy。另一方面，正常组织（α/β = 2）的BED2在单次治疗方案中为127.5 Gy，在3次分割治疗方案中为94.5 Gy，在5次分割治疗方案中为87.5 Gy。因此，对三种分割方案的比较表明，从理论上讲，每种分割方案的肿瘤控制可能性相似，但在分割过程中正常组织BED减少约30%（见图3.2）。重要的是，当α/β比为2时，5次分割组具有更好的正常组织BED，而当α/β比为3时，3次分割具有更好的正常组织BED。
LQ模型在预测常规分割放疗的毒性和疗效方面是比较准确的。关于超过10 Gy的一小部分的生存曲线的形状，以及它在多大程度上符合现实，一直存在争议，因为人们认为，在这些较高剂量下观察到的临床观察，似乎与LQ模型不一致，这表明了一种“新的放射生物学”。比如严重的血管损伤会危及肿瘤
随着时间的推移，严重的血管损伤等因素会损害肿瘤血液供应，抗原呈递的变化，可以产生临床重要的免疫反应，都有助于在大的单次分割的背景下根除肿瘤，是LQ模型中未考虑的更复杂的肿瘤控制的放射生物学机制。然而，尽管推导LQ模型的细胞存活曲线是基于更简化的模型，通常缺乏微环境的细微差别，但大量的临床和临床前数据表明，在相关范围内的剂量下，如每次分割剂量高达8 Gy时，LQ模型仍然能准确地模拟结果。
根据生物学结果（即SCF和毒性），能够将不同的剂量分割方案置于某种程度上相同的基础上，从而可以快速考虑治疗比例。尽管存在无数的细微差别，使得与临床相关的治疗比依赖于比肿瘤和正常组织的SCF更复杂的变量，但从逻辑上讲，当比较具有等效肿瘤BED的两种方案时，正常组织BED较低的方案对患者的副作用较小。为此，选择HF-SRS而不是SRS的基本原理是建立在了解什么是不可接受的正常组织BED（太多），什么是不可接受的肿瘤BED（太少），以及如何进行剂量分割以使事情刚刚好。同样重要的是要记住，我们必须治疗整个肿瘤，关于各种剂量分割方案在肿瘤控制方面的效果的发现将在本章后面和全书中讨论。对于任何模型，首先必须回答的问题是，在产生不可接受的毒性风险之前，我们“允许”用给定剂量治疗多少正常组织？最后，虽然线性二次模型可以将不同的剂量/分割方案转换为某种统一的基础，但尚不清楚最相关的方法。认识到这些局限性，立体定向放射外科的基本原则，包括高度适形计划，最小的边缘，准确和精确的靶标定位，最小的位置偏差，和强大的质量保证，将有助于减少正常组织的辐照体积，并应始终采用。
对实验得出的生存曲线的一个潜在警告是前面提到的“新放射生物学”，它考虑了放射治疗可以根除肿瘤的间接方式，即免疫调节和血液供应的改变。新出现的证据表明，放射治疗可以通过暴露新的抗原引起免疫系统的刺激，这可能导致局部和远处控制的改善，并且这种现象可能在一定程度上取决于分割大小。此外，SRS治疗使用的单次分割剂量可能通过破坏脉管系统来增强局部控制。然而，这可能是不利的，因为它通过限制免疫细胞到达肿瘤并产生反应的能力来改变灌注。在这方面，HF-SRS可能会刺激抗原暴露，使免疫系统更好地“看到”肿瘤，从而产生更强的反应。这方面还有很多未知之处，目前尚不清楚同时接受免疫调节治疗将如何改变治疗比例，SRS和HF-SRS的回顾性和前瞻性研究结果不一。然而，很明显，从业者应该在他们接受这种治疗的病人的方法中保持深思熟虑。
图3.1 (a) α/β = 2和(b) α/β = 10时组织剂量分割方案的生物效应剂量（BED）等效图。这些是使用线性二次（LQ）模型计算的。
图3.2各种SRS和HF-SRS分割方案的BED2和BED10。BED2与正常组织对辐射的反应有关，BED2的升高代表更大的毒性风险。BED10与肿瘤组织的反应有关，如试验所述，BED10的升高代表较高的肿瘤控制率。
在大的单次分割的背景下，在LQ模型中没有考虑到更复杂的肿瘤控制的放射生物学机制。然而，尽管推导LQ模型的细胞存活曲线是基于更简化的模型，通常缺乏微环境的细微差别，但大量的临床和临床前数据表明，在相关范围内的剂量下，如每次分割剂量高达8 Gy时，LQ模型仍然能准确地模拟结果。
根据生物学结果（即SCF和毒性），能够将不同的剂量分割方案置于某种程度上相同的基础上，从而可以快速考虑治疗比例。尽管存在无数的细微差别，使得临床相关的治疗比率依赖于比肿瘤和正常组织的SCF更复杂的变量，但从逻辑上讲，当比较具有等效肿瘤BED的两种方案时，正常组织BED较低的方案对患者的副作用较小。为此，选择HF-SRS而不是SRS的基本原理是建立在了解什么是不可接受的正常组织BED（太多），什么是不可接受的肿瘤BED（太少），以及如何进行剂量分割以使事情刚刚好。同样重要的是要记住，我们必须治疗整个肿瘤，关于各种剂量分割方案在肿瘤控制方面的效果的发现将在本章后面和全书中讨论。
对于任何模型，首先必须回答的问题是，在产生不可接受的毒性风险之前，我们“允许”用给定剂量治疗多少正常组织？最后，虽然线性二次模型可以将不同的剂量/分割方案转换为某种统一的基础，但尚不清楚最相关的方法。认识到这些局限性，立体定向放射外科的基本原则，包括高度适形计划，最小的边缘，准确和精确的目标定位，最小的位置偏差，和强大的质量保证，将有助于减少正常组织的辐照体积，并应始终采用。
对实验得出的生存曲线的一个潜在警告是前面提到的“新放射生物学”，它考虑了放射治疗可以根除肿瘤的间接方式，即免疫调节和血液供应的改变。新出现的证据表明，放射治疗可以通过暴露新的抗原引起免疫系统的刺激，这可能导致局部和远处控制的改善，并且这种现象可能在一定程度上取决于分割大小[Emerging evidence suggests that radiotherapy can cause stimulation of the immune system through the exposure of new antigens, which may lead to both improved local and distant control, and that this phenomenon may be somewhat dependent upon the fraction size]。
此外，SRS使用的单次分割剂量可能通过破坏脉管系统来增强局部控制。然而，这可能是不利的，因为它通过限制免疫细胞到达肿瘤并产生反应的能力来改变灌注。在这方面，HF-SRS可能会刺激抗原暴露，使免疫系统更好地“看到”肿瘤，从而产生更强的反应。这方面还有很多未知之处，目前尚不清楚同时接受免疫调节治疗将如何改变治疗比例，SRS和HF-SRS的回顾性和前瞻性研究结果不一。然而，很明显，从业者应该在他们接受这种治疗的病人的方法中保持深思熟虑。
预测SRS毒性的因素
SRS治疗的急性副作用很小，根据部位不同，包括头痛、恶心和呕吐，以及不太常见的眩晕和癫痫发作。这些症状通常是暂时的，对药物有反应。更令人担忧的是慢性副作用，其中许多可能很严重，并对患者的生活质量产生重大影响。无论从短期还是长期来看，SRS都比全脑放疗（WBRT）更不可能导致认知退化，这可归因于两种治疗的全局性与局灶性。然而，在SRS治疗中使用的消融剂量可引起不同类型的毒性。
最常见的毒性是放射性坏死（RN），可通过脑水肿和肿块占位效应引起显著症状。SRS可能引起的其他亚急性到慢性副作用是消融非冗余或串联功能的结构的产物。例如，视神经交叉的耐受性高于普通WBRT方案，但远低于SRS中常用的剂量。以下是对目前已知或推测的剂量学参数的简要讨论，这些参数与大脑单次分割治疗的毒性风险有关。
发生RN的风险通常在SRS治疗后6-12个月达到高峰，尽管发生在少数患者中，但后遗症可能很严重。在影像学上，它可能与疾病进展相似，如果不加以处理，通常会自行进展。新的医学和外科干预措施被用于治疗，从抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体贝伐单抗（阿乏斯汀）到激光间质热疗法（LITT），以及以前使用的治疗方法，如类固醇和手术切除。临床正常组织效应定量估计项目（QUANTEC）强调了接受10-12 Gy （V10和V12）脑容积对预测RN的重要性，当接受这些剂量的脑容积超过5-10 mL时，这种可能性迅速上升。这大致相当于一个直径为2.5厘米的球体。一项回顾性分析确实指出，保持V10低于10 mL和V12低于8.5 mL将使1年后RN的风险低于10%。目前尚不清楚这些参数是与接受该剂量的总体积有关，还是与接受该剂量的正常组织的体积有关（即，从接受照该剂量的总体积减去GTV）。
高剂量/分次、大分割的临床治疗效果（HyTEC）分析报告了SRS和HF-SRS对脑转移瘤的脑耐受性。在分析中，脑容积包括大脑和GTV。对于SRS，脑组织体积、V12为5ml、10ml或> - 15ml分别与症状性放射性坏死的风险相关，分别约为10%、15%和20%。对于脑转移灶的HF-SRS，脑组织体积V20（3次分割）或V24（5次分割）< 20ml与任何放射性坏死或水肿的风险<10%相关，需要切除的放射性坏死风险<4%相关。动静脉畸形（AVM）的SRS治疗与10ml <10%的等效V12的症状性放射性坏死发生率中度较低相关，但没有解释病变的位置。一项对接受SRS治疗的动静脉畸形患者的回顾性分析表明，如果靶标累及基底节区，则对症状性RN的易感程度较高，如果累及髓质则略低，而胼胝体、颞叶和顶叶的易感程度更低。
鉴于其功能的系列性质，大脑中有许多结构受到最大剂量的限制：视神经、视交叉和脑干。同样，由于功能性非冗余（functional non-redundancy），耳蜗也受到最大剂量的影响。其中一些参数也是QUANTEC项目的产物。在MRI（磁共振成像）的现代靶标划定之前，当最大剂量超过10 Gy时，辐射诱发视神经病变的风险是不可接受的，保守地将最大剂量限制在8 Gy是合理的。然而，在目前的实践中，这一限制随着治疗计划的改进而增加。来自Stanford和随后HyTEC汇集分析的视神经耐受分析建议视神经结构的最大剂量分别为10 Gy、20 Gy和25 Gy，分为1、3和5个分量。脑干的推荐最大剂量为12.5 Gy，出现症状性后遗症的风险为5%。在一项使用SRS治疗听神经瘤后的听力保存分析中发现，当中央耳蜗受照剂量保持在<4.2 Gy时，听力保存效果更好。
这些是在评估SRS计划时通常需要注意的基本剂量学参数。还有许多问题有待解决。例如，其中一些数据来自动静脉畸形患者，这可能与脑转移瘤治疗的风险水平完全不同。此外，由于我们能够在一次治疗中治疗整个大脑的多个病变，因此尚不清楚接受一定剂量的正常组织体积的接近程度在预测RN中的重要性。尽管如此，这些参数虽然可能过于保守，但在进一步的数据积累之前是一种合理的方法。
