《Cancers (Basel)》杂志 2024 年11月 9日在线发表美国纽约Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Kathryn G Hockemeyer , Chad G Rusthoven , Luke R G Pike撰写的《肺癌脑转移瘤的治疗进展。Advances in the Management of Lung Cancer Brain Metastases》（doi: 10.3390/cancers16223780.）。
肺癌，无论是非小细胞还是小细胞，都有向中枢神经系统扩散的高倾向。放射治疗仍然是脑转移瘤治疗的支柱。立体定向放射外科的最新进展扩大了其适应证，正在进行的研究试图阐明最佳分割和与全身治疗的同步，特别是具有颅内疗效的靶向抑制剂（elucidate optimal fractionation and coordination with systemic therapies, especially targeted inhibitors with intracranial efficacy.）。全脑放疗旨在保护神经认知，并探讨预防性颅脑放射治疗的必要性。随着新的组合策略的测试和预后/预测性生物标志物的识别和测试，肺癌脑转移瘤的管理将变得越来越个性化，以最佳地平衡颅内疗效与保留神经认知功能和患者价值。
脑转移瘤在肺癌患者中很常见，可导致严重的神经损伤和神经性死亡。最近在放射和全身治疗方面的研究成果已经显著改善了这些患者的临床结果，并揭示了可能的新组合方法。许多患者在接受全身治疗时会发生脑转移瘤，因此确定如何将放射治疗（目前的治疗标准）与对脑转移瘤有效的治疗相结合是至关重要的。在此，我们回顾了放射治疗和全身治疗的历史背景和最新进展。我们强调正在进行的整合多模式方案的方法，并讨论预测脑转移瘤的新策略，以进一步指导管理。
1. 介绍
肺癌以非小细胞肺癌（NSCLC）居多，其中肺腺癌和鳞状细胞癌是最常见的组织学亚型。非小细胞肺癌，尤其是肺腺癌，其特点是EGFR、KRAS、STK11、MET、ALK、ERBB2/3、FGFR1/2/3、ROS和RET等癌基因的驱动突变频率高。具有癌基因驱动突变的NSCLC患者脑转移（BrMs）发生率在30-40%之间，其中高达60%的患者会发生脑转移。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌诊断的15%，其特点是早期转移倾向，只有三分之一的患者表现为早期疾病。SCLC肿瘤的特点是TP53和RB1突变频繁失活，肿瘤内异质性显著，这有助于转移和耐药。SCLC与发生BrMs的高倾向相关；10-25%的患者存在BrMs，高达60%的患者将发展为BrMs。在肺癌的BrMs治疗方面已经取得了实质性进展。我们回顾了放射治疗的进展，放射治疗仍然是肺癌患者BrMs治疗的主要手段。临床试验扩大了立体定向放射外科（SRS）的应用，并评估了全脑放疗（WBRT）保护神经认知的策略，包括预防性颅脑照射（PCI）。此外，尽管主要是在事后和回顾性分析中，我们还讨论了已经发现的具有颅内疗效的新兴全身疗法。
2. 放射治疗
WBRT和SRS在20世纪50年代首次被描述为针对大脑病变。鉴于大多数脑转移瘤是由肿瘤细胞的血行性扩散引起的，人们认为在脑转移瘤的诊断时，大脑可能已经播下了微转移瘤。因此，WBRT被首选用于治疗单个或多个BrM，以防止不受控制的脑肿瘤对神经系统的损害。事实上，WBRT被证明可以提供临床改善，并可能在部分患者中获得生存益处，因此被采用为非小细胞肺癌脑转移瘤治疗的标准做法。随后的随机前瞻性试验评估了三个或更少的Brm 患者在WBRT中加入手术或SRS的效果，发现与单独WBRT相比，在WBRT中加入任何一种方式都能改善生存率和局部控制。考虑到与WBRT相关的神经认知毒性，随后的III期临床试验通过比较伴或不伴WBRT的SRS，对WBRT作为1-3或4个 BrM患者的标准治疗提出了质疑。这些试验表明，添加WBRT可以改善中枢神经系统（CNS）疾病控制，但单独使用SRS可以改善生活质量和认知保护，并且总体生存期没有差异，因此将SRS治疗作为有限数目BrMs的医疗标准，根据这些试验的纳入标准，这些BrMs在历史上通常定义为最多4个病变。在一项纳入1194例患者的前瞻性研究中，2-4个病变患者和5-10个病变患者的OS和不良事件发生率相当。这些结果扩大了对更多BrM使用SRS治疗，减少了在指南和临床实践中对4个或更少数目BrM的严格限制。随后对54项试验的11898例患者进行的荟萃分析表明，SRS和WBRT联合治疗在局部控制方面优于单独的WBRT的，而WBRT和SRS比单独的SRS更能改善远端脑控制。总生存期没有发现差异，WBRT的增加与较差的神经认知结果相关。值得注意的是，评估BrMs放疗的临床试验包括40-100%的NSCLC患者，但也包括其他癌症类型，包括乳腺癌、前列腺癌、肾癌和结直肠癌。尽管如此，这些试验指导了NSCLC的临床实践建议。在非小细胞肺癌中，目前WBRT的新进展旨在保护认知功能，而改善SRS的努力正在评估越来越多的靶病变、分级、新辅助与辅助方法与手术联合，以及与新兴的全身疗法（包括免疫疗法和靶向疗法）的最佳整合。
SCLC有很高的脑转移率，40-60%的患者在病程中发生脑转移瘤。考虑到SCLC发生转移的倾向和SCLC BrM预后不良，自20世纪90年代和21世纪初研究确定局部控制和生存获益以来，预防性颅脑照射（PCI）（在功能上需要预防性给予WBRT，以消除潜在的亚临床、微观脑疾病）一直是标准治疗方法。由于SCLC发展为BrM的高倾向性，以及对弥漫性、多中心脑病变的关注，管理层倾向于使用WBRT治疗可能的微转移。因此，对于合并BrMs的SCLC患者，WBRT仍然是治疗SCLC患者的主要方法，这些患者被排除在针对有限数目BrMs建立SRS的具有里程碑意义的前瞻性试验之外。然而，回顾性研究发现SRS和WBRT的生存率相似；正在进行的II期和III期试验正在调查在SCLC合并BrM患者中SRS是否与WBRT有可比性。对于PCI， SCLC的随机研究目前正在阐明主动监测和PCI是否具有可比性，以及海马回避（HA）是否可以减少PCI引起的认知能力下降。表1列出了放疗治疗BrMs进展的相关临床试验和目前的治疗标准。
2.1. 全脑放疗
在20世纪50年代和60年代被描述为提供症状改善后，WBRT成为治疗NSCLC BrMs的主要方法。在常规影像学监测肿瘤生长的时代之前，剂量递增试验建立了20-30 Gy (Gy) 5-10次分割的治疗方案，以实现BrMs患者（包括肺癌患者）的临床缓解。然而，近年来，由于对毒性的担忧，WBRT对大多数患者缺乏明确的OS益处，以及BrM患者数目增加的替代治疗方案的出现，WBRT的作用一直在下降。
事实上，联盟N0574试验显示SRS联合WBRT与单独SRS之间的总生存期存在差异，发现与单独SRS相比，在SRS中加入WBRT导致3个月时认知恶化恶化（91.7%对63.5%,p < 0.001），生活质量评分下降（- 10.9对- 1.3平均变化基线，p = 0.002）。QUARTZ试验随机选择538例NSCLC患者，这些患者由神经外科医生和放射肿瘤学家组成的多学科团队确定为不适合手术或SRS到WBRT或最佳支持治疗（包括地塞米松）的候选者。该试验未证明WBRT在总生存率、生活质量或质量调整生命年方面有显著改善。两组的总生存期相当，中位生存期约为9周。QUARTZ试验的亚组分析显示，年龄小于60岁的患者有生存获益，Karnofsky一般表现评分（KPS）为70或更高且颅外疾病得到控制的患者有生存改善的趋势，这表明某些人群可能从WBRT中获益。
对于表现良好的NSCLC患者，但BrM范围太广，无法进行SRS靶向治疗，WBRT仍然是局部控制和缓解的合理选择。已经开发了各种策略来改善WBRT的认知保护。III期RTOG 0614试验评估了NMDA受体拮抗剂美金刚在WBRT背景下的潜在神经认知保护作用。美金刚与认知能力下降的时间显著延长相关(HR 0.78；95% CI 0.62-0.99, p = 0.01)，延迟回忆的主要终点下降趋势较小（0比- 0.90,p = 0.059）。为了确定HA使用调强放疗（IMRT）是否可以保护认知，NRG CC001 III期试验比较了HA-WBRT和WBRT，两组均接受美金刚。美金刚联合HA-WBRT与美金刚联合WBRT相比，认知失败的时间显著缩短（调整后危险度0.75,95% CI 0.58-0.95, p = 0.02），确立了美金刚联合HA-WBRT作为海马区无转移瘤患者的标准治疗方案。此外，国立台湾大学医院进行了一项II期随机试验，研究海马回避（HA）是否可以保护WBRT 的神经认知。在PFS和OS没有差异的情况下，HA在总回忆和延迟回忆方面没有显著差异，但在识别-辨别指数和记忆方面都有改善。
在SCLC中，对中枢神经系统进展率高的认识导致了PCI作为缓解BrMs的策略的发展。尽管PCI在降低BrM发生率方面是有效的，但人们担心其对认知功能和生活质量的潜在毒性。1999年，一项针对缓解期LS-SCLC患者的PCI荟萃分析表明，PCI治疗将BrMs的发生率从58.6%降低到33.3%，3年生存率为5.4%。2007年，一项EORTC III期试验将ES-SCLC患者随机分配到PCI或不再接受进一步治疗，并在随机化1年后确定了14%的OS获益。因此，PCI成为LS和ES-SCLC的标准治疗方法。然而，PCI RTOG 0212和0214试验的汇总分析显示PCI患者认知能力下降。
为了减少PCI的有害认知影响，PREMER试验将SCLC患者随机分为PCI或PCI合并海马回避（HA-PCI）。与标准PCI相比，HA-PCI对认知能力下降有保护作用，在OS或生活质量上没有差异。由荷兰癌症研究所（NKI）赞助的一项独立试验将SCLC患者随机分配到PCI或HA-PCI，发现两组之间霍普金斯语言学习测试分数的下降具有可对比性[44]。最近报道了NRG CC003 (NCT02635009) III期试验，评估PCI与HA-PCI的颅内反应和神经认知失败率[45]。在PCI中加入HA可减少神经认知功能衰竭（调整后HR 0.77, 95% CI 0.61-0.98, p = 0.03），且12个月颅内反应率[45]不低。
其他试验试图通过重新检查PCI在脑MRI监测时代的作用来改善SCLC的生活质量。在日本的一项随机试验中，MRI未发现BrMs的ES-SCLC患者被随机分为10组，分别接受25 Gy的预防性颅脑放疗或观察，所有患者均接受常规MR脑成像，观察发现与PCI相比，OS不差（13.7个月vs 11.6个月，p = 0.094）。正在进行的III期Maverick （NCT04155034）和EORTC PRIMALung试验是随机部分。
2.2. 立体定向放射外科治疗
研究表明，SRS降低了4个BrMs患者的神经认知毒性，但对总生存期没有影响，随后在5-10个BrMs患者中，研究努力寻求推进SRS技术用于多中心BrMs，并阐明最佳的分割和联合手术和全身治疗。随着体积调制电弧疗法的出现，使用单个等中心靶向多个病灶成为可能，这可以减少BrMs的SRS治疗时间。一项对173例患者1014个BrMs的回顾性研究显示，中位照射时间为4.1分钟，中位脑剂量为2.19 Gy；1年时局部控制率为99%，而2级及以上放射性坏死1年时为1.4%。这些发现表明，单等中心多中心SRS技术既有效又安全，扩大了在合理时间内为患者靶向更多BrM的可行性。
为了减轻放射性坏死的潜在晚期副作用，许多研究评估了分离SRS相对于多种治疗的潜在益处。回顾性研究和剂量递增研究表明，三种剂量27 Gy与局部控制改善有关，放射性坏死率约为10% (95% CI 0-29%)。然而，对于小病变（≤2 cm），根据RTOG 90-05试验，15-24 Gy的剂量是一个合理的方法，剂量随患者特异性和肿瘤特异性因素而变化。一项对24项单次分割SRS与多次分割SRS研究的荟萃分析显示，对于肿瘤大小为4 - 14cc和直径2 - 3cm的患者，多次分割SRS与放射性坏死发生率降低相关。一项NRG III期试验正在对1至8个最大直径在1.0 cm至3.0 cm之间的病变患者（NCT06500455）检测一种或三种SRS。
关于SRS的一个活跃的研究领域是描述SRS对越来越多的病变的安全性和有效性。一项III期试验，由于累积缓慢而提前结束，将72例患者4-15 BrMs随机分配到SRS或WBRT，并证明SRS保留了认知功能，两组之间的局部对照或OS无差异。一项对EGFR突变和ALK重排的NSCLC患者的回顾性分析发现，对于4个或更多个BrMs，接受SRS治疗的患者，平均海马（1.2 Gy）和全脑（0.8 Gy）剂量仍然很低，SRS治疗超过10个病灶。另一项对接受SRS治疗的10个或更多个病变且未同时进行WBRT的患者的回顾性研究发现，在平均海马剂量为1.5 Gy的情况下，术前治疗的12个月无进展率为96.8%，补救性治疗为83.6%。此外，在一项包含70例患者1174个BrMs的前瞻性队列研究中，73%的患者接受了20-24 Gy的单次放疗，发现中位生存期为19.2个月，97.3%的病灶局部控制，累积放射性坏死发生率为2.1%。这些发现共同表明，与HA-WBRT相比，许多BrMs的SRS治疗可能实现较高的海马回避。目前正在进行的随机临床试验正在评估多达20-30个BrMs的SRS治疗，将SRS与HA-WBRT （NCT03550391, NCT03075072, NCT04277403）进行比较，或将SRS与WBRT （NCT03775330）进行比较。
为了在没有WBRT的情况下改善中枢神经系统疾病控制，3期METIS试验除了SRS外还检测了肿瘤治疗电场（破坏癌细胞分裂的电场）。在突变阴性NSCLC患者中，肿瘤治疗电场（TTFs）导致颅内PFS翻倍（中位21.9个月vs. 11.3个月，p = 0.02），而不损害认知能力。这些发现表明，TTF可能是广泛BrMs患者认知毒性较小的WBRT的替代方法，尽管尚未在临床试验中进行探讨。
在SCLC中，由于SCLC的中枢神经系统转移率高，对弥漫性或多灶性BrMs的关注，以及PCI作为一线治疗的一部分的流行，BrMs患者被排除在将SRS作为BrMs一线治疗的随机试验之外。因此，WBRT仍然是标准的医疗，即使在有限或单独BrM的情况下也是如此。为了评估单次SRS治疗SCLC的潜在作用，FIRE-SCLC队列研究比较了1994年至2008年间接受一线SRS治疗的710例SCLC患者和接受一线WBRT治疗的患者。虽然WBRT与中枢神经系统进展时间的改善相关（HR 0.38, 95% CI 0.26-0.55, p < 0.001），但这并没有转化为WBRT对OS的改善（SRS为6.5个月，WBRT为5.2个月，p = 0.003）。
随后，一项比较SRS和WBRT治疗合并BrMs的SCLC患者的回顾性研究的系统综述和荟萃分析发现，两组患者的OS相似[61]。综上所述，这些数据表明SRS可能是一些bbb患者的合适一线治疗方法。II期ENCEPHALON （NCT03297788）将56例SCLC患者，最多10个BrMs， KPS大于50随机分配到WBRT或立体定向放疗（小病变，20 Gy或18 Gy的SRT,SRS，以及病变>30 cm,分5次分割照射30 Gy的SRT，）。脑受照射后神经认知的主要终点SRT组为7.7%，WBRT组为24% (p = 0.0723)，而两组的总生存率无差异。另外一项来自4个中心的100名患者的II期前瞻性单臂试验评估了SRS/SRT在SCLC患者中最多10个BrMs的疗效；66%的患者单独接受SRS治疗，32%的患者接受至少一个部位的SRT治疗。1年神经系统死亡率为11.0% (95% CI为4.8-17.2%)，与作者的WBRT 1年神经系统死亡率17.5%的历史机构率相当。NRG CC009 （NCT04804644）和NCT06457906的III期试验正在进行中，比较WBRT和SRS对SCLC和最多10例BrMs患者的治疗效果，并可能提供SRS和/或SRT是否为SCLC合并BrMs患者的安全治疗方法的明确答案。
2.3. 手术及放疗
对于大面积和/或有症状的BrM，手术仍然是局部治疗的重要组成部分，用于控制肿块占位效应或症状并获得诊断信息。仅术后1年在切除瘤床复发是相对常见的，在临床试验中其复发率约为50-60%。辅助WBRT和SRS已被证明可以显著改善切除部位的局部控制，尽管正如预期的那样，WBRT而不是SRS已被证明可以改善颅内复发。EORTC 22952-26001试验表明，在SRS或手术后，辅助WBRT改善了局部控制和神经死亡时间，但没有改善功能状态。一项包含194例患者的III期临床试验将术后WBRT与SRS进行了比较，结果显示，与WBRT相比，SRS降低了患者的认知退化（6个月时为52% vs. 85%, p < 0.00031），而WBRT与颅内疾病控制改善相关（6个月时为55% vs. 81%）。此外，一项对558例切除BrMs和辅助大分割SRS治疗患者的回顾性队列研究发现，3年的持久局部控制为71%，治疗后6个月以上的3级或以上神经毒性为4.1%，支持术后SRS的有效局部控制。活跃的研究领域包括最佳分割以及相对于手术的时机。正在进行的ALLIANCE试验A071801 （NCT04114981）正在评估SRS照射手术瘤床的一次或多次分割。一项II期试验（NCT05871307）正在研究新辅助SRS治疗、术中RT或辅助SRS治疗BrMs的治疗反应和局部肿瘤控制。此外，三个正在进行的III期试验正在比较BrMs术前或术后SRS和手术后局部和远端脑复发，包括脑转移瘤疾病的发展（NCT03741673, NCT03750227, NCT05438212）。与非小细胞肺癌相比，关于SCLC的疗效和时机的数据有限，因此，在这些患者中，手术被保留用于治疗肿块占位效应或症状。
2.4.再程照射（ Re-Irradiation）
鉴于靶向治疗和联合治疗的疗效越来越高，导致生存率提高，肺癌患者越来越需要多疗程的BrMs放疗。BrMs背景下的再程照射数据有限，尽管最初的SRS临床试验包括WBRT后SRS或SRS后WBRT (Andrews等，2004；青山等，2006；Brown et al., 2016；Chang 等., 2009；Kocher等., 2011)。SRS治疗后WBRT或反之亦然已被证明是安全的，尽管WBRT与显著的神经认知能力下降有关。SRS再程照射的局限性包括对危险器官的剂量和接受一定剂量水平的正常脑组织的体积。对于SRS，脑组织接受18 Gy （V18）的体积已被证明是放射性坏死的预测指标，V18 >为30.2 mm2，放射性坏死率为14% >。尽管在可接受的剂量限制范围内，SRS再程照射似乎是安全的，但仍需要进一步的研究来进一步确定其局限性。
表1。确定脑转移瘤放射治疗的关键临床试验。
3. 系统性治疗
3.1. 靶向治疗
在非小细胞肺癌中，尤其是腺癌，个性化的治疗方法已经导致针对具有可操作改变的患者开发出越来越有效的靶向抑制剂，包括EGFR、ALK、KRAS、BRAF、RET、ROS1、MET和NTRK。新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对中枢神经系统疗效的数据越来越多，尽管大部分数据仍然来自前瞻性试验亚群的二次分析（表2）。
在典型EGFR突变的NSCLC患者中，奥希替尼是第三代TKI，用于克服对EGFR T790M突变的耐药性，在非人灵长类动物研究中显示出血脑屏障的外显性。在AURA3和FLAURA的III期试验中，对可测量和/或不可测量的中枢神经系统病变患者的预先计划分析中，奥希替尼单药治疗导致EGFR T790M和既往TKI治疗耐药患者的中枢神经系统ORR为40%，一线环境中的中枢神经系统ORR为66%；≥1个可测量的中枢神经系统病变患者的中枢神经系统ORR较高（表2）。一项针对EGFR T790M和BrMs或LM的160 mg奥希替尼非小细胞肺癌患者的II期队列研究显示，BrM患者的颅内ORR为55%，18.5%的LM患者观察到颅内进展，提示加倍剂量可能是局部控制BrMs和LM的合理策略。在没有中枢神经系统转移的患者中，ADAURA对682例IB-IIIA期NSCLC患者的研究显示，相对于安慰剂，辅助奥希替尼的中枢神经系统DFS HR为0.36 (95% CI 0.23至0.57)，提示奥希替尼在中枢神经系统预防中发挥作用。与典型的EGFR突变相比，靶向EGFR/ERBB2外显子20插入的抑制剂在NSCLC中颅内疗效的数据有限（表2）。
第二代和第三代筛选抑制剂也表明颅内控制ALK融合阳性 NSCLC患者有效(表2)。事后分析三期Alex试验随机化首次治疗患者筛选突变alectinib（阿来替尼）或crizotinib（克唑替尼）表明alectinib 的颅内OR85.7% (n = 25)比crizotinib的71.4% (n = 21)前患者接受放疗和78.6% (n = 21)和40.0% (n = 22)既往未治疗的BrMs患者。此外，CROWN试验将296名treatment-naïve（初治） ALK突变的NSCLC患者随机分配给lorlatinib（洛拉替尼）或crizotinib（克唑替尼），事后分析表明，在基线BrMs患者（n = 37 lorlatinib, n = 39 crizotinib）中，颅内ORR为65%，而lorlatinib为18%。重要的是，洛拉替尼的中位颅内进展时间没有达到，而克唑替尼的中位颅内进展时间为16.4个月，这表明洛拉替尼获得了持久的缓解。此外，一项II期试验评估了lorlatinib在先前接受过1至3次ALK TKI的患者中的应用；在57例基线BrMs患者中，颅内ORR为56.1%。
在Ras-Raf通路中，KRAS G12C抑制剂显示出对颅内转移的适度局部控制，而BRAF V600E在NSCLC患者中的数据有限（表2）。II期CodeBreaK100试验显示，sotorasib在KRAS G12C突变的NSCLC中的ORR为37.1%，中位反应持续时间（DoR）为11.1个月，尽管颅内预后未进行评估。在33例KRAS G12C突变且既往治疗过稳定BrMs的NSCLC患者中，阿达格拉西颅内ORR为33.3% (94% CI 18.0-51.8)[86]。在garsorasib治疗KRAS g12c突变的NSCLC的I/II期试验中，79例患者中有11例BrMs稳定，颅内ORR为17%。
RET、ROS1、MET和NTRK编码受体酪氨酸激酶，这些受体酪氨酸激酶在一小部分肺腺癌中发生突变，最近已经开发出具有中枢神经系统活性的选择性和多激酶抑制剂（表2）。在评估RET融合阳性NSCLC患者选择性RET抑制剂的I/II期ARROW、LIBRETTO-001和LIBRETTO-321试验中，一小部分患者在基线时具有可测量的BrMs，颅内反应率为56-91%。此外，一项针对selpercatinib治疗RET融合阳性NSCLC的LIBRETTO-001和LIBRETTO-201试验的事后分析发现，在30例基线时无BrMs的患者中，BrMs的发生率在长达36个月的时间内保持在0%。
同样，在ROS融合阳性的非小细胞肺癌患者的I/II期临床试验中，强效和选择性的ROS1抑制剂被证明具有高的颅内ORR率（79-89%）（表2）。在3-4%的非小细胞肺癌中，MET外显子14跳变突变是致癌驱动因素，发现选择性MET抑制剂在13例可测量BrMs的患者中有7例（53.8%）和7例中的5例（71.4%）患者中引起颅内反应。在NRTK1/2/3基因融合的患者中，11例NRTK1/2/3融合阳性的NSCLC和BrMs患者中，原肌球蛋白受体激酶抑制剂entrectinib在基线时显示出6例有颅内应答。
抗体-药物偶联曲妥珠单抗-德鲁西替康（T-DXd）已被证明对HER2突变的转移到大脑的NSCLC有效。在不可切除和/或转移性表达HER2的NSCLC的II期DESTINY-Lung-01试验中，HER2突变队列包括33例稳定BrMs患者，颅内ORR为54.5%，而HER2过表达队列中未报道颅内反应。同样，评估T-DXd在HER2突变的转移性NSCLC中剂量的II期DESTINY-Lung-02试验显示，中枢神经系统反应率为45-60%[98]。在EGFR突变的NSCLC患者中，HERTHENA-Lung01 II期试验评估了接受EGFR TKI治疗和铂类化疗进展的患者的帕特单抗德鲁德替康（HER3-DXd）。在30例基线BrMs患者（未接受放疗）中，颅内ORR为33.3% (95% CI 17.3-52.8)。正在进行的HERTHENA-Lung02 III期试验将第三代EGFR TKIs进展的患者随机分配到HER3-DXd或铂类化疗，并将评估颅内PFS以及次要终点（NCT05338970）。
双特异性抗体可以抑制信号通路的配体结合，并导致抗肿瘤免疫反应的激活，并且越来越多地在肺癌中进行测试[101]。PAPILLON试验研究了将amivantamab（一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，可通过其Fc结构域激活单核/巨噬细胞和NK细胞）加入到EGFR外显子20插入的NSCLC患者的化疗中。虽然加用amivantamab导致ORR为73%，而单独化疗为47%，但没有评估中枢神经系统的疗效，并且未治疗的brm患者被排除在外。在III期MARIPOSA试验中，EGFR突变的非小细胞肺癌患者被随机分配到一线治疗奥希替尼或amivantamab联合拉泽替尼，结果表明，在有BrMs病史的患者中，amivantamab联合拉泽替尼对PFS有好处（HR 0.69, 95% CI 0.53-0.92），尽管颅内ORR和PFS未被描述[103]。MARIPOSA-2试验检测了用amivantamab抗联合卡铂-培美曲塞联合或不联合拉泽替尼治疗EGFR突变NSCLC患者的颅内反应率，发现amivantamab联合化疗相对于单独化疗可延长中位颅内PFS（12.5个月vs 8.3个月）。迄今为止，大多数双特异性抗体在肺癌中的试验都排除了症状性和/或活性BrMs（表3）。需要随机研究评估双特异性抗体对中枢神经系统疗效和预防BrMs的影响，以阐明它们是否有效实现颅内反应或防止新BrMs的形成。
总的来说，这些试验的结果表明，具有中枢神经系统外显性的靶向抑制剂为非小细胞肺癌的中枢神经系统疾病控制提供了潜力。需要进一步的随机试验，重点是颅内反应的程度和持续时间以及长期CNS PFS，以评估具有靶向突变和BrMs的NSCLC中CNS反应的持久性。靶向抑制剂与铂化疗的联合也被评估为实现更高BrMs局部控制率和防止新CNS病变发展的策略。GAP-BRAIN试验将未经治疗的egfr突变NSCLC BrMs患者随机分为吉非替尼单用或吉非替尼联合培美曲塞和铂化疗。与单独使用吉非替尼相比，吉非替尼联合化疗改善了颅内PFS(15.6个月（95% CI, 14.3-16.9个月）对9.1个月（95% CI, 8.0-10.2个月）。吉非替尼联合化疗组颅内ORR为85%，而吉非替尼单独化疗组为63% (p = 0.002)，尽管3级及以上不良事件很常见。III期FLAURA2试验将患者随机分配到奥希替尼单药治疗或奥希替尼联合铂-培美曲塞治疗，并包括所有患者在基线和进展时的脑部扫描。联合治疗组的中枢神经系统ORR为73%，而单药治疗组为69%。联合治疗组颅内PFS为20.1（0-33.3）个月，单药治疗组为13.9（0-33.1）个月。与单独使用奥希替尼相比，奥希替尼联合铂化疗的一个关键限制是3-5级不良事件的发生率增加了一倍，并且联合治疗组的致命事件增加了一倍。
3.2. 化疗和免疫治疗
一线以铂为基础的化疗在伴有BrMs的IV期NSCLC患者中颅内ORR为20-30%，顺铂和培美曲塞在肺腺癌中可达到高达40%的中枢神经系统缓解率。免疫检查点抑制剂（ICIs）是转移性非小细胞肺癌治疗的既定策略，特别是在没有癌基因驱动突变（NCCN指南）的患者中。然而，关于ICIs在BrMs中的疗效的数据有限。一项针对有或无抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 （CTLA4）的程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡配体1 （PD-1/PD-L1）阻断治疗的NSCLC患者的前瞻性研究纳入了255例BrMs患者，其中39.2%为活动性，14.3%为症状性，27.4%为类固醇治疗，显示活动性BrMs的颅内ORR为27.3%。在一项评估派姆单抗在NSCLC或黑色素瘤患者和未经治疗的BrMs （5 - 20mm大小，先前未治疗或先前放疗后进展）患者中的2期试验中，29.7%的PD-L1表达至少1%的队列中观察到颅内反应（n = 37）；PD-L1表达低于1%或无法评估的患者无颅内反应（n = 5）。Checkmate 227试验第一部分的事后分析检查了肿瘤PD-L1表达1%或较高的NSCLC患者接受纳武单抗联合伊匹单抗或化疗的颅内预后。纳武单抗联合伊匹单抗组5年颅内无进展生存率为16% (95% CI: 5 - 33)，化疗组为6% （95% CI: 1-22）。在基线BrMs患者中，4%的患者在纳武单抗加伊匹单抗组中出现新的脑病变，而化疗组为20%，而在没有基线BrMs的患者中出现新的BrMs的比例相当。
虽然血脑屏障[127]和中枢神经系统的相对免疫特权地位被认为限制了全身性治疗进入大脑，但这些研究表明，化疗和ICIs对BrMs有一定的颅内疗效。鉴于两种治疗方式的颅内应答率都很低，正在进行的试验正在评估PD-1/PD-L1阻断和化疗联合治疗treatment-naïve NSCLC合并BrMs的疗效。CAP-BRAIN II期试验显示，treatment-naïve无EGFR突变或ALK易位的非鳞状NSCLC患者颅内ORR为52.5%，且至少有3例BrMs患者接受卡瑞利珠单抗（camrelizumab）和卡铂/培美曲塞治疗。类似地，Atezo-Brain II期试验评估阿特珠单抗（atezolizumab）联合卡铂/培美曲塞治疗EGFR阴性和ALK阴性非鳞状非小细胞肺癌并未经治疗的无症状或症状控制的BrMs。中位颅内PFS为6.9个月，颅内ORR为42.7%；一项探索性分析显示，与未接受类固醇治疗的患者（39%）相比，接受类固醇治疗的患者颅内反应相似（50%），这表明在本试验中，皮质类固醇的使用并未损害ICI和化疗的颅内反应。
针对血管内皮生长因子（VEGF）的信号传导也被提出可以预防肺腺癌中BrM的形成。一项II期试验研究了ramucirumab（抗VEGFR -2）和多西他赛在既往化疗进展后的IV期NSCLC中的作用。25例患者中位颅内PFS为4.6个月，颅内ORR为20%。III期Impower150研究将chemotherapy-naïve IV期非鳞状NSCLC患者随机分为atezolizumab +卡铂/紫杉醇（ACP）、贝伐单抗（抗VEGF ） +卡铂/紫杉醇（BCP）或atezolizumab +贝伐单抗+卡铂/紫杉醇（ABCP）。虽然未治疗的BrMs患者被排除在外，但在基线和临床指征时进行了中枢神经系统成像。ACP组11.9%的患者、BCP组6.0%的患者和ABCP组7.0%的患者出现了新的BrMs；未达到新BrM开发的中位时间。需要随机研究VEGF/VEGFR在BrMs患者中的抑制作用，以进一步评估靶向这一途径是否能有效预防非鳞状NSCLC BrMs的发展[133]。
在SCLC中，包括有症状的BrMs病例在内，客观颅内化疗应答已报道在30%范围内。在一项大型回顾性研究中，一线联合化疗的全身缓解率为73%，颅内缓解率为27%；然而，颅内反应者和无反应者到症状进展的时间相当。在EORTC的一项随机试验中，在替尼泊苷中加入WBRT可将颅内缓解率提高至57%[137]。在这些患者中，生存期较差（中位约为3个月），与单独使用替尼泊苷治疗相比，WBRT没有显著改善生存率。
免疫检查点阻断被证明在ES-SCLC患者中产生高达33%的全身缓解率。最近的临床试验表明，在化疗中加入PD-1/PD-L1阻断剂后，中枢神经系统对SCLC有疗效。IMPower133试验评估了在卡铂和依托泊苷的基础上增加atezolizumab，两组中11%的患者接受了PCI。在该试验的二次分析中，atezolizumab导致接受PCI治疗和未接受PCI治疗的患者颅内进展时间增加一倍。此外，靶向delta-样配体3 （DLL3）和CD3 T细胞共受体的双特异性抗体tarlatamab在既往治疗的SCLC中显示出全身疗效；虽然颅内疗效结果尚未报道，但仍允许稳定且治疗的BrMs患者。
表2。选择性靶向治疗肺癌的颅内疗效。
表3。肺癌免疫治疗药物的临床试验选择。
4. 组合策略
在EGFR突变的NSCLC中，Magnuson等进行了一项多机构分析，以评估使用第一代TKI厄洛替尼治疗BrMs患者的多学科最佳管理方案。患者接受SRS或WBRT治疗，随后接受EGFR-TKI治疗，或仅接受EGFR-TKI治疗，将SRS或WBRT用于随后的颅内进展。与前期WBRT（30个月）或单独TKI（26个月，p = 0.001）相比，先期SRS治疗后TKI与延长的OS（46个月）相关。在具有增强中枢神经系统活性的新一代TKI时代的回顾性研究显示了不同的结果。一项研究比较了在EGFR和ALK突变的NSCLC中单独使用CNS渗透TKI与单独使用CNS渗透TKI联合CNS放射治疗（RT），发现单独使用TKI或联合使用CNS RT在进展时间或颅内进展时间上没有显著差异。相比之下，日本的一项研究调查了奥西替尼单独或预先CNS RT治疗EGFR突变的NSCLC的BrM，并报道了与单独奥希替尼相比，预先RT治疗的OS和颅内PFS均显着延长。美国7个中心对接受治疗的患者进行了TURBO-NSCLC回顾性研究，在EGFR或ALK改变的患者中检测了伴有或不伴有前期SRS的CNS渗透TKIs。接受先期SRS的患者更有可能在首次就诊时出现至少一个1厘米或更大的BrM （p < 0.001）和神经症状（p < 0.001）。先期SRS与局部中枢神经系统控制的改善（HR 0.30 [95% CI 0.16至0.55],p < 0.001）和中枢神经系统进展时间（HR 0.63 [95% CI， 0.42至0.96]）相关；p = 0.033)，而OS无差异。BrMs较大（≥1cm）的患者有较高的CNS进展率，亚组分析表明，这些患者可能从前期SRS中获益更多。
对于EGFR-、ALK-或ros1驱动的大体积BrM NSCLC患者（>10），也研究了一种用于减轻中枢神经系统疾病负担和避免WBRT的先期TKI策略，并可能随后进行SRS，称为“中枢神经系统降期”。在科罗拉多大学（University of Colorado）的一项初步研究中，12例首发时中位数为49个BrMs的患者接受了CNS渗透TKI治疗，结果中位数为每位患者的CNS肿瘤体积减少97%，中位数为5个残余BrMs达到最佳CNS反应。所有患者均避免了WBRT， 7例患者随后接受了SRS。本病例系列表明，预先给药中枢神经系统活性TKI可能是一种有希望的策略，可以减少广泛的中枢神经系统表现，并将一些患者转化为SRS候选人。II期临床试验正在研究奥希替尼是否有前期SRS (NCT03497767, NCT03769103)，最近有摘要报道。12个月时，术前SRS的颅内PFS为70% (95% CI 52-93%), LUOSICNS （NCT03769103）的颅内PFS为53% (95% CI 34-81%)，术前SRS的颅内PFS为67% (95% CI 49-93%)，而OUTRUN （NCT03497767）的颅内PFS为67% (95% CI 49-90%)。两组颅内PFS或总生存期无统计学差异。前瞻性试验正在评估将癌基因突变的非小细胞肺癌和无症状BrMs患者随机分配到前期或延迟颅RT (SRS或WBRT) （NCT05236946, ICON-RT）后的结果，并将提供更多关于系统性奥西替尼背景下SRS时间的见解。
鉴于辐射对抗肿瘤免疫反应的潜在调节作用，目前有许多正在进行的研究评估RT和ICIs联合使用的安全性和有效性。一项回顾性分析研究了KEYNOTE-001 I期试验中曾接受过RT（颅外或胸外）的患者中派姆单抗的活性和毒性。在之前接受过放疗的患者中，与没有接受过放疗的患者相比，派姆单抗可提高中位生存期（10.7个月对5.3个月，p = 0.026）。此外，PACIFIC试验显示，在放化疗中加入durvalumab的III期NSCLC患者的生存期明显延长，durvalumab的新发BrM发生率较低（5.5%对11.0%）。关于中枢神经系统定向治疗的安全性，一项对新诊断的BrMs患者进行SRS治疗的回顾性研究，包括294例NSCLC患者，发现20%接受过ICIs的患者有症状性放射性坏死，而未接受ICIs的患者有6.8%有症状性放射性坏死。I/II期临床试验表明，nivolumab/ipilimumab或pembrolizumab联合给予SRS具有可接受的安全性和良好的结果。然而，对16项研究的系统回顾发现，与单独使用SRS相比，SRS和ICIs的放射性坏死发生率有增加的趋势（16.0% vs. 6.5%, p = 0.065）。一项针对395例2540例BrMs患者的IRRF研究发现，当V12 Gy超过10 cm3时，单段SRS后发生任何级别放射性坏死和症状性放射性坏死的风险增加，并且在同步进行和非同步进行SRS和ICIs之间具有可比性。这些结果表明，SRS和ICIs联合使用可能导致放射性坏死的发生率增加，需要前瞻性研究来阐明联合使用这些方式的安全性和有效性。研究SRS和ICIs联合治疗的前瞻性试验正在进行中（NCT03340129、NCT04889066、NCT05522660、NCT06501391），并将阐明这种联合治疗策略是否能在伴有BrMs的NSCLC患者中产生持久的结果。
5. 柔脑膜转移
柔脑膜转移（LM），或癌症扩散到脑脊液（CSF）和柔脑膜，预后非常差。除了全身治疗策略外，LM历史上也曾用放射治疗症状性疾病，WBRT，或者在高度选择性的病例中，用颅脑脊髓照射（CSI）治疗。LM的表现是不同的，治疗可能是高度个性化的。WBRT和脑或脊柱症状部位的受累野辐射在临床实践中都是常用的。使用三维适形放射治疗（3D CRT）的光子CSI已证明可改善LM患者的神经功能和生存率，但也会导致对食道、肠道和骨髓的显著毒性。鉴于光子CSI的毒性，我们对LM患者进行了大分割质子CSI （pCSI）评估，发现21例患者中有4例出现了剂量限制性毒性，包括淋巴细胞减少、血小板减少、疲劳和持久控制，这些患者的中枢神经系统无进展超过12个月。随后，一项II期试验将非小细胞肺癌或乳腺癌患者随机分配到pCSI或光子IFRT，发现pCSI与IFRT相比，中枢神经系统PFS的主要终点显著改善（中位7.3个月vs. 2.3个月，p < 0.001）。NRG III期radia -LM试验正在进行中，研究pCSI与IFRT在乳腺癌和NSCLC LM患者中使用IMRT （NCT06500481）的结果。
系统性治疗的最新进展有助于改善LM的预后。一项关于培美曲塞治疗egfr突变的NSCLC患者LM的回顾性研究表明，在LM发生后，使用培美曲塞比不使用培美曲塞延长了生存期（中位13.7个月vs. 4.0个月，p = 0.008）。然而，系统性化疗是否真的能延长NSCLC LM患者的生存期还需要前瞻性研究。在癌基因驱动的NSCLC患者中，具有CNS渗透性的TKIs已显示出在LM中的活性，包括ALK融合阳性的alectinib ， RET重排的selpercatinib ， EGFR突变的osimertinib。在前瞻性试验中，奥西替尼用于EGFR突变的NSCLC患者的LM治疗，这些患者先前曾接受EGFR定向TKI治疗，在每天160 mg的情况下，LM的ORR为41%，在每天80 mg的情况下，ORR为51.6%。一项对每日160mg奥希替尼治疗的LM患者的回顾性多中心研究发现，在每日80mg奥希替尼治疗的CNS进展患者中，剂量增加至160mg可使中位CNS控制时间延长3.8个月，如果同时进行化疗和/或放疗，中位CNS控制时间延长至5.1个月。一项前瞻性试验用奥希替尼和贝伐单抗治疗EGFR突变的NSCLC和LM患者，ORR为50%，中位OS为12.6个月。因此，与奥西替尼的组合策略代表了LM管理的一个有前途的策略。
鞘内化疗（ITC）最近在非小细胞肺癌LM患者中进行了评估。对包含552例患者的4项前瞻性研究和5项回顾性研究进行了汇总分析；37例患者仅接受ITC治疗，中位生存期为7.5个月。大多数患者接受多模式方法（例如ITC和SRS），中位生存期为3.0至5.0个月；这可能反映了联合治疗方法对LM患者的毒性更高。一项针对经TKIs治疗进展的egfr突变的NSCLC患者鞘内培美曲塞的II期试验显示，有效率为80.3%，副作用可接受。需要进一步的研究来评估LM的最佳多干预方法。
6. 结束语
总之，肺癌脑转移瘤的治疗越来越个性化。立体定向放射外科是治疗多达10个脑转移瘤的首选方法，根据治疗放射肿瘤学家的判断，应考虑治疗20-30个脑转移瘤。对于接受中枢神经系统主动治疗的可操作突变患者，多学科决策应指导SRS或WBRT的系统治疗时机。随着中枢神经系统的活跃，越来越多的全身治疗可以用来减少BrMs患者的放射体积。在大范围BrM的情况下，我们的医疗机构经验是根据全身性疾病、患者因素和患者偏好使用几种方法，包括WBRT， WBRT后对无反应病变进行SRS治疗，以及当患者接受中枢神经系统积极治疗时对较大病变进行SRS治疗（图1）。需要进一步的前瞻性随机试验来指导这些不同背景下的多学科管理。
图1。肺癌BrMs患者的个性化治疗策略。由于BrM传播的血液性质，患者历来接受WBRT治疗多发性BrM（左）。然而，由于临床试验证明了WBRT的神经认知毒性和SRS对许多BrM的疗效，SRS已成为多达10个BrM的护理标准，正在进行的试验正在评估SRS对多达30个BrM的疗效（中心）。在具有颅内疗效的新型靶向治疗和组合策略的时代，BrMs的治疗正变得越来越个性化（右），使用SRS靶向持续性转移或对全身治疗反应不佳的患者。
7. 未来的发展方向
总的来说，BrMs的管理以平衡个体患者因素为中心，例如，表现状态和偏好，通过抑制肿瘤进展和保留健康脑组织来保持神经认知。中枢神经系统渗透靶向治疗的出现显示了提供局部控制的希望。此外，FLAURA2和CAP-BRAIN试验表明，联合策略可以克服耐药机制，产生持久的颅内反应，防止病态中枢神经系统衰竭。然而，尚不清楚靶向治疗局部控制的持久性，抗肿瘤疗效必须与不良副作用相平衡。因此，放射治疗与全身方法的最佳整合代表了肺癌BrMs治疗中一个不断发展的问题。需要研究评估辐射和全身治疗的生物学机制，以阐明可能的协同效应，例如辐射的免疫原性和免疫检查点抑制剂之间的协同效应。
通过前瞻性随机试验来确定哪些患者可能从SRS和全身药物联合治疗与去强化策略(de-intensification strategies)中获益是至关重要的。正在进行的关于新兴全身疗法和中枢神经系统定向放疗之间协同毒性预测因素的研究对于个体化患者管理至关重要。对于具有靶向突变的非小细胞肺癌BrMs患者，ICON-RT试验将研究一种策略，即使用前期中枢神经系统活性药物治疗来解除（或降低）颅内疾病，然后仅针对SRS残留或进展性病变进行个体化治疗。该试验将评估具有耐药机制的高风险病变患者是否可以从放射强化治疗中获益。
此外，放射治疗的进步，包括越来越有针对性的放射技术，例如，IMRT超过3D CRT，结合保护认知功能的方法，例如，美金刚胺（memantine）或海马回避，可以用来平衡放射治疗提供的局部控制与认知能力下降或放射性坏死的可能性。需要临床试验来确定诸如TTF或RT与全身治疗相结合的策略是否可以避免基线时广泛BrMs患者的WBRT。
肺癌BrM管理的另一个不可或缺的方面包括预测哪些患者将发展为BrM，以指导临床决策。放射组学最近被描述为一种预测T1或治愈性切除肺腺癌BrMs的策略。脑脊液（CSF）循环肿瘤细胞（CTC）被发现在诊断LM和预测对pCSI的反应方面都是有用的。游离DNA （Cell-free DNA, cfDNA）已在脑脊液中被检测到，并被提议作为监测中枢神经系统转移的液体活检方法[174]。此外，cfDNA特征在排除乳腺癌BrM发展方面具有很高的阴性预测值（85%）和特异性（93%）。在肺癌中，循环肿瘤DNA （ctDNA）的独特谱与BrMs的发展相关，脑脊液中ctDNA的变化可以预测颅内反应。脑脊液或外周生物标志物是否可以指导脑脊液的治疗需要前瞻性研究。事实上，正在进行CSF取样CTC和cfDNA （NCT04343573）的前瞻性研究。
另一种方法是评估原发肿瘤的基因组或组织学特征。CDKN2A/B缺失和细胞周期通路的改变被发现与BrM相关，而MYC扩增被发现与多灶性BrM相关。鉴于MYC突变在SCLC\中很常见，MYC突变可能与SCLC中BrM的模式有关，这值得进一步研究。此外，作为与BrM相关的生物标志物，ASCL1或NEUROD1在免疫组织化学上的表达与无brm的SCLC患者在诊断时中枢神经系统预后较差相关。随着与BrM相关的生物标志物越来越多地被发现，需要前瞻性研究来指导利用这些发现的个性化方法。
预测反应的努力试图整合各种特征，如影像学、临床特征和基因组信息。EGFR TKI治疗进展风险分层的CoxCC模型整合了MR放射组学、临床特征和使用分子标记（肺- molGPA）的“预后指数”，改进的肺- molGPA 预测3、6、9和12个月PFS的AUC分别为0.88、0.73、0.92和0.90。鉴于监督和无监督机器学习的进展，需要进一步研究开发NSCLC和SCLC患者BrM的预测模型，以指导治疗方法。
总的来说，随着中枢神经系统渗透系统治疗的进步，放射与多模式方案的整合，以及预测性生物标志物的识别，BrM的管理将变得越来越个性化。利用第一级证据来定义如何最好地优化管理将是至关重要的。多学科治疗的选择应考虑中枢神经系统疾病、整体临床情况和患者对治疗权衡的偏好，如颅内疾病控制和生活质量。
