立体定向放射外科（SRS）是一种成熟的技术，可以在肿瘤和周围正常组织之间提供高适形照射，剂量梯度更陡。传统上，立体定向头框架固定在患者的头骨上，高的单次辐射剂量精确地传递到目标，同时减少周围正常大脑接受高剂量辐射的规模，并最大限度地减少治疗潜在的急性和长期毒性。
SRS是几种良性脑肿瘤标准治疗的一部分，包括听神经瘤、脑膜瘤、垂体瘤，对于新诊断和复发的恶性肿瘤，可能是一种有效的治疗选择。传统上，SRS以12-24 Gy的剂量作为单次分割施行，治疗通常具有低毒性；然而，随着肿瘤体积的增大，接受高剂量辐射的正常脑容积显著增加，导致严重急性和长期神经毒性的风险增大。
最近，分次SRS已被用作单次SRS的替代方案，目的是保持治疗递送的精确性和准确性，同时利用分割在疗效和降低毒性方面的潜在放射生物学优势。
分次放射外科治疗，也称为大分割放射外科治疗、多次分割放射外科治疗、多剂量放射外科治疗、多疗程放射外科治疗或大分割立体定向放射治疗（Fractionated SRS, also called hypofractionated SRS, multifraction SRS, multidose SRS, multisession SRS, or hypofractionated stereotactic radiotherapy,），通常涉及向靶标提供高达分五次的较高剂量。与单次SRS相比，使用分次SRS可以改善肿瘤控制和正常组织毒性之间的平衡，特别是对于大病变或靠近关键解剖结构的病变，如视觉器官或脑干。
分次SRS治疗的放射生物学和技术进展
分次SRS的目的是在高剂量单次SRS治疗会导致不可接受的严重毒性风险的治疗中获得更好的治疗比。线性二次元方程（linear-quadratic， LQ）模型通常用于评估辐射剂量对肿瘤细胞和正常细胞的影响。
根据LQ公式，在剂量D （S(D)）曲线下，细胞存活的比例由描述细胞存活曲线初始斜率的线性分量（a linear component）α和表示存活曲线终点斜率的二次分量（quadratic component）β表征（S(D) = e - αD - β d2）。α/β比值表示细胞杀伤的线性分量和二次分量相等的剂量，通常用于确定最佳照射剂量，以实现高肿瘤控制，同时最大限度地减少对正常组织的毒性。
根据α/β比值，正常组织可分为高α/β比值的早反应组织和低α/β比值的晚反应组织。根据临床前和临床资料，估计正常脑组织α/β比值约为2，恶性脑肿瘤α/β比值平均值为10，与早反应组织相似，良性脑肿瘤α/β比值平均值为3，类似于晚期应答组织。
根据公式BED = D[1 + D /(α/β)]计算特定的α/β比、总剂量(D)和每次分割剂量(D)，线性二次模型也可用于计算不同放射方案下的生物效应剂量（biologically effective dose ，BED）。
尽管LQ公式被广泛用于模拟常规分次放射治疗（RT）中总剂量和每次分割剂量的效应，它的应用通常被认为不适合模拟SRS治疗中使用的高剂量每次分割效应。临床结果普遍证实了其在高达约8-10Gy的分个中的应用，而对10Gy以上剂量的效果仍有争议。高辐射剂量造成损伤的潜在机制，即血管和基质损伤，以及对细胞耐辐射亚群的影响，至少在一定程度上可以解释LQ模型在描述细胞敏感性线性成分对高辐射剂量杀伤的反应时的局限性。作为LQ模型的替代方案，
Joiner及其同事提出了线性二次立方模型，其中BED通过在LQ公式中添加与剂量立方成比例的附加项来计算；因此，3次9 Gy的分割剂量对应于约20-22 Gy的单次剂量，表明分次SRS可能是控制大于3cm的病变的有效选择，对于这些病变，单次剂量15至16 Gy与辐射诱发脑坏死的显著风险相关。提供分割SRS的常用技术包括射波刀，伽玛刀，或改进的直线加速器（LINAC）。患者通常固定在高精度无框架立体定向热塑性面罩固定系统中，定位精度为亚毫米级。
在基于LINAC的分次SRS中，剂量通常使用调强放疗（IMRT），该方法使用复杂的计算机软件，优化多叶准直器的运动轨迹或分段形状，以提高剂量与目标的适形性，同时降低对周围正常脑结构的高辐射剂量。体积电弧治疗（VMAT）代表了IMRT技术的进一步发展，其中辐射剂量通过单个或多个电弧连续传递。使用先进的图像引导放疗（IGRT）技术，如正交x射线（6自由度ExacTrac®x射线系统）和锥形束计算机断层扫描（CBCT），可以实现对治疗室中患者位置的精确监测。尽管在治疗计划和剂量传递方面存在技术差异，但使用伽玛刀、射波刀和基于LINAC的SRS计划的肿瘤患者重新定位的剂量适形性和准确性是相似的。SRS治疗后辐射诱发毒性的风险受到不同因素的影响，包括总剂量、每次分割剂量和高剂量照射下正常组织的体积。在这方面，目前SRS的临床建议是基于临床研究和综述的结合；然而，关于中枢神经系统（CNS）危及器官（OARs）对分割SRS耐受剂量的数据相对有限，剂量约束仍未得到验证。对于分3次和分5次的治疗，CNS结构的剂量/体积数据和临床风险估计摘要见表8.1。
表8.1未验证的多次分割SRS治疗正常组织剂量约束。
有报道称，对完整的或切除的脑转移瘤进行分次SRS治疗后，出现症状性放射性脑坏死的风险为5-15%。Upadhyay等的中位随访时间为7.9个月，在434例患者的2518个病灶中，有7.8%的患者接受了3次SRS （3 × 8 Gy）治疗，出现了症状性3级放射性坏死。受照20 Gy的脑加靶体积 (BrainV20) < 20 cm3和受照23 Gy (BrainV23)的 <15 cc，分别与<10%的任何级别放射性坏死和<5%的G3放射性坏死相关。
Milano等对51项报告单次或分次SRS后放射性坏死风险的研究进行了汇总分析，脑加靶体积V20 < 20cc与放射性坏死风险<10%相关，与症状性放射性坏死风险<4%相关。在888例患者中，982个病灶接受3次分割SRS治疗。对于接受5次分割的脑转移瘤，BrainV24 <20 cm3与任何坏死或脑水肿的风险<10%相关，与需要切除的放射性坏死的风险<4%相关。
来自回顾性系列和系统综述的数据表明，在未接受过放射治疗的患者中，接受分次SRS治疗的包括3次20 Gy和5次25 Gy的视觉器官最大点剂量导致<1%的 RION风险。
对于已经接受过第一疗程放疗的复发性脑肿瘤患者，分割SRS越来越多地被用作一种补救策略。使用线性二次模型，假设正常健康脑的累积生物效应剂量归一化为2 Gy/分割(EQD2) <96 Gy，并假设α/β比为2 Gy，我们发现，在EQD2累计剂量为102-130 Gy的3次或5次分割SRS治疗后，放射性坏死的风险为7-13%，在EQD2累计剂量为120-150 Gy的SRS治疗后，放射性坏死的风险高达24.4%。
Niyazi等发现，考虑到视交叉、视神经和脑干的α/β比为2 Gy， 58例恶性胶质瘤患者接受EQD2最大值分别为80.3、79.4和95.2 Gy的再程照射后，这些结构没有相关的长期毒性。在临床实践中，由于高剂量的单次SRS治疗被认为具有较高的神经系统并发症风险，因此对于直径> 3cm的或靠近关键结构（如视神经通路或脑干）的病变，分次SRS通常被用作单次SRS的替代方案。表8.2总结了部分脑肿瘤分次SRS治疗的研究结果。
表8.2选取已发表的关于脑肿瘤患者分次SRS治疗的研究
一些研究已经评估了分割SRS治疗完整和切除脑转移瘤的结果。Minniti等在罗马智慧大学（University of Rome Sapienza）报道了289例343个大小>2cm的脑转移瘤患者接受LINAC 单次SRS或分次SRS （3 × 9 Gy）治疗的临床结果。分次SRS与较好的局部控制和更少的放射性脑坏死相关：1年累积局部控制率在单次SRS组和分次SRS组分别为77%和91% (p = 0.01)， 1年累积脑坏死发生率分别为18%和9% （p = 0.01）。
Redmond等在最近的一篇综述中，包括56项SRS治疗脑转移瘤的研究，报告说，对于31 - 40毫米的病灶，在27-35 Gy的剂量范围内，15 Gy的单次SRS治疗后的1年局部控制率中位数为69%，3- 5次SRS治疗后的1年局部控制率中位数为80%。与单次SRS相比，对大的脑转移瘤进行分次治疗也可相对减少放射性坏死。
类似的方法也被建议用于脑转移瘤切除术后肿瘤瘤腔的治疗，据报道，使用3-5次24-35 Gy的剂量，12个月的局部控制率在70-90%范围内。SRS治疗是几种良性脑肿瘤标准治疗的一部分，包括脑膜瘤、垂体腺瘤和前庭神经鞘瘤。对于大肿瘤切除不完全且手术并发症风险较高的患者，SRS治疗通常被推荐用于改善局部肿瘤控制，或作为特定肿瘤的一线治疗，如前庭神经鞘瘤或海绵窦脑膜瘤。虽然单次SRS推荐用于直径< 3cm且不靠近关键结构的脑病变，可获得良好的局部控制和可接受的毒性率，但一些研究评估了分次SRS治疗复杂颅底肿瘤的可行性。
在一研究系列的199例使用射波刀SRS治疗的良性颅内脑膜瘤中，Colombo等报道了5年的局部控制率为93.5%。对于大于8ml和/或位于关键结构附近的肿瘤，用2-5次每日分割治疗的局部控制与单次SRS治疗后较小病变的局部控制相似。4%的患者出现神经功能恶化，主要是视觉缺陷。Pinzi等最近进行了一项前瞻性2期试验，178名患者接受了分次SRS治疗（25 Gy分5次给予），治疗尺寸大于3cm和/或距离关键结构< 3mm的1级颅内脑膜瘤。中位随访时间为59个月，中位容积为14毫升，据报道，150例脑膜瘤5年时的局部控制率为95%。5年随访中，毒性发生率为11.7%，以三叉神经的为主。
基于同样的原理，分次SRS治疗也被用于通常不适合SRS治疗的较大垂体肿瘤。Iwata和合著者报道了100例无功能垂体腺瘤患者的临床结果，这些患者使用射波刀接受分次SRS，剂量为21分3次或25 Gy分5次。在中位随访33个月时，3年时报告的局部控制率为98%；并发症分别为1%和4%的患者出现2级视力缺陷和新发垂体功能减退。
使用同样的剂量，同样的作者报告52例分泌GH的垂体腺瘤患者中有17%的肢端肥大症在66个月的中位随访中生化缓解。在距视器官2mm范围内的垂体腺瘤的其他少数患者中，也有类似的肿瘤控制和低毒性的报道，这些患者使用射波刀治疗，剂量为18-25 Gy，分2 - 5次治疗。
在最近的一项系统综述中，有35项研究报告了单次和分次SRS治疗无功能垂体腺瘤的结果和毒性，Kotecha等报道了SRS治疗后5年局部控制率为94%，分次SRS治疗后的为97%，通常为5次25 Gy。SRS治理后垂体功能减退是观察到的最常见的治疗相关毒性，单次SRS治疗和分次SRS治疗的随机效应估计分别为21.0%和3%。虽然这些初步结果很有希望，但在肿瘤控制、生化控制和与辐射相关不良反应风险方面的最佳分割方案需要在适当数量的患者和较长随访时间的更大规模研究中得到更好的阐明。
最近一些关于前庭神经鞘瘤分次SRS治疗的研究报告称，使用3次18 Gy或5次25 Gy的剂量，局部控制率为92% - 100%，大多数患者保持正常听力，三叉神经和面神经损伤率较低。在一项大型研究中，从1999年到2007年，383名患者接受了分次SRS治疗（3次18 Gy）。
在斯坦福大学医学中心的听神经瘤，Hansasuta和合作者分别报道了3年和5年的局部控制率为99%和96%。在200名听力正常的可评估患者中，听力保留的原始率为76%，对于较小的听神经瘤明显更好。在另一项大型多中心回顾性研究中，在1995年至2007年期间，383名患者接受了分次SRS （25 Gy， 5次）治疗，Patel和合著者观察到，在中位随访72个月时，局部控制率为78.3%；然而，在MRI上肿瘤体积增加超过20%的患者中，只有2.3%需要额外的补救性治疗。分次SRS治疗后，51%的患者在最后一次随访时听力正常；9.4%的患者出现新的VII（面）神经功能障碍，3.9%的患者出现持续性功能障碍。其他作者也报道了类似的局部控制，高度保存有效听力，以及低的三叉神经或面神经永久性毒性发生率。最近一项系统综述报道了5次分割SRS的疗效和毒性，包括5项研究，共228例患者，在中位随访34.8个月时，肿瘤控制率、听力、面神经和三叉神经保存率分别为95%、37%、97%和98%。
几项研究评估了分次SRS作为复发性原发性脑肿瘤患者再程放疗的疗效。在最近一篇关于胶质瘤再照射的综述报告中，在8项研究中，272名患者接受了分次SRS，剂量为25-35 Gy，每次5-7 Gy，观察到生存时间为7.3-12.5个月。在罗马Sapienza大学接受分次SRS （30 Gy分5次）联合连续替莫唑胺（每天50 mg/m2，持续1年）治疗的54例复发性恶性胶质瘤患者中，1年和2年生存率分别为53%和16%，无进展生存率分别为24%和10%。7%的患者出现了由辐射引起的毒性所致的3级神经功能障碍。在复发性高级别胶质瘤患者中，使用与贝伐单抗联合的3-5次剂量为25-30 Gy的放射治疗，也观察到类似的生存益处。Gutin和他的同事报道，在标准放疗后的25例进展性高级别胶质瘤患者中，在使用总剂量为30 Gy的5次SRS治疗联合贝伐单抗后，1年生存率为54%。
对于局部复发性脑转移瘤，分次SRS已被用作单次SRS的替代治疗方案。在一项系统综述和荟萃分析中，Loi等报道了335例389个脑转移瘤患者接受单次SRS 治疗（n = 282）或分次SRS （n = 107）治疗的临床结果。对于整个人群，1年局部失败率为24%，辐射坏死的粗算累积发生率分别为24%和13%，单次SRS 治疗（16-19 Gy）和3次SRS治疗 （21-24 Gy）在局部控制和症状性放射副反应风险方面没有差异。类似的辐射剂量和分割已用于其他原发性脑肿瘤，如室管膜瘤和脑膜瘤。
局限性
已发表的大量回顾性研究表明，对于较大脑肿瘤或靠近关键脑结构的肿瘤患者，与单次SRS相比，分次SRS可能提供更好的疗效和毒性平衡。此外，特别是对恶性肿瘤，应用LQ模型还可以提高大分割时间表的疗效和降低毒性。尽管有数据支持分割SRS用于较大病变，但我们必须记住，报告分割SRS临床结果的数据通常来自相对较小的回顾性系列，随访时间相对较短，前瞻性随机研究需要证明分割在控制和毒性方面优于其他技术模式。包括单次SRS或常规分割立体定向放疗。
