【综述】（EANO, SNO 和 EURACAN）青少年和青壮年颅内生殖细胞肿瘤的当前治疗和未来发展的共识
文摘
健康
2025-01-26 05:00
上海
《Neuro-Oncology》杂志2022 年4月刊载[24(4):516-527.]法国、美国、英国、德国、意大利、加拿大、奥地利等国Didier Frappaz , Girish Dhall , Matthew J Murray ,等22位学者共同撰写的《EANO（欧洲神经肿瘤学会）, SNO （神经肿瘤学会）和 EURACAN（欧洲罕见癌症协作组）青少年和青壮年颅内生殖细胞肿瘤的当前治疗和未来发展的共识综述。 EANO, SNO and Euracan consensus review on the current management and future development of intracranial germ cell tumors in adolescents and young adults》（doi: 10.1093/neuonc/noab252.）。![]()
颅内生殖细胞肿瘤(iGCT)在欧洲和北美(E&NA)人群的发病率远低于亚洲人群的。然而，E&NA合作小组同时开发了成功的治疗策略，特别关注长期后遗症。通过内镜活检和/或脑脊液(CSF)和/或血清分析确定诊断，可以减少神经系统后遗症，推迟进行根治性手术的需要。根据标志物和/或组织学特征，患者按生殖细胞瘤或非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤( non-germinomatous germ cell tumors，NGGCT)接受治疗。脑脊液细胞学阳性和/或颅脑脊髓MRI远处沉积定义为转移性疾病。手术和/或化疗和放疗的组合根据分组和分期而定。在超过90%的5年无事件生存率(EFS)中，局灶性生殖细胞瘤不需要积极的手术就可以处理，并受益于化疗后局限推量的全脑室照射。双灶性生殖细胞瘤被视为非转移性实体。转移性生殖细胞瘤可以通过颅脑脊髓照射治疗。5年EFS（event-free survival ，无病生存率）超过70%，NGGCT受益于化疗，其次是在有残留疾病的情况下推迟手术，以及某种形式的放疗。未来的策略将着眼于减少长期副作用，同时保持高的治愈率。大多数关于颅内生殖细胞肿瘤(iGCT)的出版物一开始都有介绍，指出亚洲人的发病率与非亚洲人发病率的5到8倍。另一个主要区别特别涉及到对这种情况的管理，在亚洲国家主要是在神经外科团队的监督下，而在E&NA主要是由儿科或内科肿瘤科医生协调。这导致了iGCT在风险分类和手术处理方面的差异。这篇来自神经肿瘤学会(SNO)、欧洲神经肿瘤协会(EANO)和欧洲成人罕见实体癌参考网络( EUropean reference network for Rare Adult solid CANcers ，Euracan)的综述的目的是描述西方协作组是如何在这种复杂实体的诊断和管理的大多数方面达成具体共识的。虽然与东亚地区相比，美国东部地区iGCT的使用频率要低得多，但过去50年iGCT管理的成功故事是一个典范。两个E&NA合作小组都成功地开发了大型网络并进行了临床试验，对临床实践产生了重大影响。当脑脊液和/或血清标志物呈阳性时，避免初次手术，并使用脑脊液细胞学和脊髓MRI来确定转移性疾病是这些试验的一个标志。手术、化疗和放疗的组合是相应的。在超过90%的5年EFS中，对大多数局限性或双灶生殖细胞瘤患者避免积极的手术，并受益于化疗后伴有/无局限推量的WVI（全脑室照射）。只有转移性生殖细胞瘤患者才接受CSI（颅脑脊髓照射）治疗。NGGCT基本上是由阳性标志物诊断，较少由病理诊断。5年的EFS超过70%，他们受益于化疗，然后积极的手术，以防残留。关于放疗的最佳管理方法，目前仍有争论。未来的策略将着眼于减少长期副作用，同时保持这些高治愈率。iGCT是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，主要发生在青少年和青壮年(AYA)，发病率在10 - 19岁之间。在E&NA中，iGCT在脑瘤中占1%-3%，而在东亚则为8%-15%。东亚移民的高发率持续存在，提示有遗传背景。在E&NA人群中没有确定特定的遗传来源。iGCT在非洲裔美国人中发病率较低。近几十年来，iGCT在美国的发病率显著增加。大多数iGCT发生在松果体中线(40%-60%)或鞍上(30%-40%)区域，或同时发生在两个位置(双灶性)(2%-26%)，很少的会发生在基底节区和其他部位。青壮年（AYA） iGCT以男性为主，其中大部分(50%)为松果体区生殖细胞瘤，在松果体区男女比例约为13-15:1，而在鞍上区生殖细胞瘤显示轻微的女性占优势。根据2016年WHO分类，iGCT包括生殖细胞瘤、胚胎癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌和畸胎瘤(成熟和未成熟)5个亚型(表1)。iGCT分为生殖细胞瘤(55%-65%)和非生殖细胞瘤生殖细胞肿瘤(NGGCT) (35%-45%)。混合性iGCT由两种或两种以上的亚型组成，包括最常见的生殖细胞瘤和畸胎瘤。未成熟的畸胎瘤成分可按照Gonzalez-Crussi分级;然而，尚不清楚其预后价值。化疗后残留肿块多表现为成熟畸胎瘤，伴体细胞型恶性的畸胎瘤很少见，其恶性成分多为肉瘤（Teratomas with somatic-type malignancy are rare with the malignant components being mostly sarcomas）。表1中枢神经系统生殖细胞肿瘤的组织病理学和免疫组化特征。![]()
iGCT可在血清和/或脑脊液(CSF)中分泌HCG(人绒毛膜促性腺激素的β亚基)和/或甲胎蛋白(AFP): AFP主要由卵黄囊肿瘤产生，但在胚胎癌和未成熟畸胎瘤中可检测到低水平。绒毛膜癌(包含细胞滋养层[cytotrophoblastic ]细胞和合胞体滋养层[syncytotrophoblastic]细胞)和胚胎癌分泌HCG。生殖细胞瘤通过其合胞体滋养层成分也可以分泌少量HCG。在E&NA中，对于生殖细胞瘤和绒毛膜癌之间HCG值的界限没有共识:在某些治疗方案中，HCG水平相似的患者可能被视为生殖细胞瘤，而在另一些治疗方案中则被视为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。与腰穿样本相比，脑脊液中HCG水平往往较高，特别是在脑室中的，而血清中AFP值往往较高。iGCT可能起源于由于额外介质的表达改变，PGCs在妊娠最初几周没有正确迁移到生殖嵴的原始生殖细胞(primordial germ cells ，PGCs)[ did not migrate properly to the genital ridge in the first weeks of gestation due to altered expression of additional mediators]。生殖细胞瘤细胞通过上调如OCT4、NANOG和KLF4等负责自我更新的基因，重现了多能人类胚胎干细胞的特征。相反，NGGCT的特征是与神经元分化、上皮-间质转化或Wnt(细胞外因子)/β-catenin（连环蛋白）通路相关的基因表达。后者对多能性胚胎癌的PGC增殖和分化具有重要意义。虽然染色体不稳定是所有iGCT的特征，但整体DNA低甲基化只广泛存在于生殖细胞瘤。在所有iGCT中都有体细胞KIT/RAS突变和PI3K/AKT15 17突变的描述，但在生殖细胞瘤中更为常见。生殖细胞瘤的进一步特征是大量表达与免疫反应相关的基因，如CCL18、CD72和IL6R，与淋巴细胞浸润相一致。生殖细胞瘤细胞高表达PD-L1，而肿瘤浸润性白细胞表达PD-1,PD-1可能抑制抗肿瘤免疫反应，导致后续肿瘤生长。大多数松果体iGCT表现为梗阻性脑积水、颅内压增高和/或Parinaud综合征。鞍上iGCT表现为下丘脑-垂体轴功能不全和/或视交叉受压或受累导致的视力下降和/或双颞侧视野缺损。尿崩症(DI)尤其常见，40%-60%的患者出现其他垂体激素缺乏。分泌HCG的肿瘤可伴有性早熟和男性乳房发育。基底神经节iGCT常表现为渐进性偏瘫和认知能力下降。他们在西方人口中是特殊的。标准颅脑脊髓MRI是评估iGCT的主要成像方法(表2)。![]()
iGCT在T1和T2加权序列上为等信号或低信号，中度到显著增强，多处小囊肿样区域，无坏死，表观扩散系数下降。当三种成分(实质、脂肪和钙化)出现时，可能提示畸胎瘤。基底节区生殖细胞瘤表现为同侧大脑脚和/或基底节区和/或大脑半球脑萎缩;对比增强是多变的和分布不均的（Basal ganglia germinomas show ipsilateral atrophy of the cerebral peduncle and/or basal ganglia and/or cerebral hemisphere; contrast enhancement is inconstant and patchy. ）。在其他序列中，重T2加权序列(驱动平衡((driven equilibrium ,DRIVE)，稳态的构造干扰[constructive interference in steady state,CISS]，或使用稳态采集的快速成像[ fast imaging employing steady-state acquisition,FIESTA]序列)在鞍上受累的情况下是有用的。基于T2*的MR序列(传统的T2*梯度回波[GRE]或磁敏感加权成像[SWI])对于检测基底节区受累是非常敏感的。磁共振波谱(MRS)通常显示有一个突出的脂质峰。T1上垂体后叶自发亮斑消失与DI（尿崩症）相关。伴孤立性垂体柄增粗的DI（尿崩症）可比诊断iGCT早几年。已经提出了用于监测这些患者的算法。E&NA（欧洲和北美）方案中对疗效的评估是异质性的(体积vs二维肿瘤测量，定义疗效或进展的体积变化，评估完全反应[complete response,CR])。一些E&NA方案提出了基于响应的辐射策略，实时中央评审正在成为许多试验的一部分。为了促进数据的可比性，达成共识是非常必要的。iGCT的诊断基于临床征象、神经影像学、血清和脑脊液标志物以及根据组织学(图1)。在国际儿童肿瘤学会(SIOP)试验中，血清和/或脑脊液的AFP≥25 ng/mL和/或HCG≥50 IU/L，定义为分泌性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（NGGCT），而在儿童肿瘤组(COG)研究中，AFP的临界值为10 ng/mL, HCG为100 IU/L。SIOP(国际儿童肿瘤学会)试验表明，AFP≥1000 ng/mL的患者预后较差。但这在2个儿童肿瘤组（COG）协议中没有得到复制。在E&NA分组系统中，与其他儿童脑肿瘤相似，转移(M+)由脑脊液细胞学阳性和/或沉积的转移瘤（drop metastasis）所定义:约20%的iGCT在诊断时有转移。然而，脑脊液细胞学的解释在E&NA仍然是一个有争议的问题。如果活检前从第三脑室提取的脑脊液样本显示肿瘤细胞，建议进行腰椎脑脊液细胞学检查，延迟2周:如果阴性，则认为肿瘤局限。内镜检查在脑室壁上所发现的沉积不符合转移性疾病的条件，除非它们在MRI上可见(Deposits found on the walls of the ventricle during endoscopic procedure do not qualify the patient to have metastatic disease, unless they are visible on MRI. )。定义双灶性病变（Bifocal lesions ）为发生在松果体和鞍上区域的病变，被认为是非播散性的。双灶性病变和阴性肿瘤标志物被一致认为是生殖细胞瘤，如果影像学特征是兼容的，就这样治疗。局限-区域延伸并不预示预后较差（Loco-regional extension may not portend an inferior prognosis）。![]()
在E&NA国家，在诊断时手术的作用有限。系统性文献的益处/风险赞成在诊断时活检的选择性指征是有利的，尽管这将阻碍生物学检查的发展（The benefit/risk of a systematic documentation argues in favor of selective indications for biopsy at the time of diagnosis though this will prevent the development of biological studies.）。局限于复发患者的活检可以指导靶向治疗。只有对标志物阴性的肿瘤才应进行活检，首选内镜技术(图2)。对于松果体肿瘤和梗阻性脑积水，首选的治疗方法是内镜下第三脑室造瘘术(endoscopic third ventriculostomy ，ETV)伴或不伴肿瘤活检。如果不合适，脑室外引流（endoscopic third ventriculostomy ）是可接受的替代方法。大多数情况下应避免脑室腹腔分流术(VPS)。对于大的鞍上或鞍旁肿块引起的隔室性脑积水（compartmentalized hydrocephalus），同时进行脑室腹腔分流术(VPS)和中隔开窗术（ septal fenestration）是可取的。建议在活检术前行任何形式的脑脊液分流术中进行细胞学和标志物的取样（Sampling for cytology and markers is recommended in any form of CSF diversion prior to any biopsy）。![]()
图2一例表现有尿崩症的10岁女性，矢状位脑部对比增强后MRI显示下丘脑和漏斗部肿块。在血清学和脑脊液的肿瘤标志物正常的情况下，行右额内镜肿瘤活检，证实纯的生殖细胞瘤。第三脑室内镜图(内嵌)显示外生性肿瘤肿块(a)， 1mm内镜活检钳(b)和双侧下丘脑(c)。在NGGCT（非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤）中，强烈建议手术切除残余肿块(图3)。在生殖细胞瘤中，当肿瘤在化疗期间没有缩小，怀疑有相关的畸胎瘤成分时，建议手术切除。二次手术的目的是进行安全的最大切除。当肿瘤进展发生在诱导化疗过程中，而标志物降低，这通常代表对化疗/放疗无反应的生长的畸胎瘤综合征（growing teratoma syndrome unresponsive to chemo/radiation therapy ），需要手术切除。这些病人的预后通常很好。![]()
图3这位患有梗阻性脑积水的青春期男性患者接受了内镜第三脑室造瘤术(ETV)和脑脊液取样，证实为非生殖细胞性生殖细胞瘤(NGGCT)。诊断时矢状位MRI对比增强后扫描(左)，经小脑上幕下入路的二次观察手术后，诱导化疗后肿瘤标志物正常(中)。放射治疗是iGCT治愈性治疗的重要组成部分。现代治疗技术(容积调强拉弧治疗[VMAT]，调强放疗[IMRT]，质子束放射治疗[PBRT])的一个主要目标是降低，特别是神经认知功能障碍的长期后遗症的风险。成人的化疗和放疗方法基本上是基于回顾性和前瞻性的儿童和青少年系列的数据。治疗剂量可包括颅脑脊髓照射(CSI)、全脑照射(WBI)、全脑室照射(WVI)或对肿瘤部位（of tumor site）累及野的放射治疗（ involved-field radiotherapy）(IF-RT)。根据组织学亚型、疾病程度、联合化疗和化疗反应来选择治疗体积和处方剂量。放疗前化疗可以减少治疗体积(例如，在生殖细胞瘤中从CSI到WVI)和降低照射到肿瘤部位和/或辅助区域的处方剂量。考虑到数据的异质性，很难定义一个标准(表3)。PBRT越来越多地得到使用，质子束放射治疗允许减少对非靶区脑部的剂量。![]()
由于畸胎瘤的罕见和组织学的异质性，对其放射治疗没有详细的建议。在不完全切除后，54Gy剂量的受累野-放射治疗（IF-RT）是一种选择;尚不清楚放射外科的作用。iGCT的化学敏感性是公认的。顺铂或卡铂已成为E&NA方案的主干，在大多数方案中还包括依托泊苷加环磷酰胺或异环磷酰胺。在iGCT中已逐渐废弃使用博莱霉素，没有明确的证据表明，相比卡铂，顺铂对生存有好处。相反，有证据表明，在尿崩症（DI）患者中，需要过度水合的顺铂和其他药物如异环磷酰胺与较高的毒性(肾脏和/或神经)风险相关。大剂量骨髓消融化疗(HDC)方案用于反应差或复发患者。大多数高剂量方案包括高剂量噻替派联合依托泊苷和/或卡铂( Most high-dose regimens include high-dose thiotepa combined with etoposide and/or carboplatin.)。较新的化疗药物，如吉西他滨、奥沙利铂或紫杉醇(GemPOx)和含拓扑替康的方案的组合，目前正在复发背景下进行评估[Newer chemotherapeutic agents such as the combination of gemcitabine, oxaliplatin, or paclitaxel (GemPOx) and topotecan-containing regimens are currently being assessed in the recurrent setting.]。在两项E&NA试验中，生存率均超过90%。目前的策略侧重于减少治疗，以尽量减少治疗的长期后遗症。标准的治疗包括化疗和放疗的结合，手术发挥有限的作用。与NGGCT相比，用较少的化疗和放疗可以成功治疗生殖细胞瘤。自20世纪50年代以来，对生殖细胞瘤已经成功地使用放射治疗。现代的放射治疗方案可以达到很高的治愈率。在20世纪90年代之前，CSI和肿瘤床推量被认为是治疗方法金标准。在SIOP CNS GCT 96试验中，5年无事件生存率(EFS)为97%，但这可能等同于局部病例的过度治疗。在治疗方案中引入化疗，旨在减少放疗的剂量和体积。单纯用化疗治疗生殖细胞瘤的成功率不到50%。即使是化疗后的CR患者，辅助化疗后减少剂量和放疗野，现在被认为至少对局限性生殖细胞瘤是标准的医疗。过去30年的重点一直是确定化疗和放疗的最佳组合。20世纪80年代的早期研究表明，单药环磷酰胺或卡铂具有良好的放射影像学反应，局部生殖细胞瘤的肿瘤瘤床推量从50Gy降低到30Gy，而不影响总体生存期(OS)。20世纪90年代末，来自SIOP和COG的国际前瞻性试验评估了化疗联合IF-RT治疗局限性生殖细胞瘤的疗效。COG试验使用了顺铂、依托泊苷、环磷酰胺和长春新碱的联合治疗，随后进行30.4Gy的局灶放疗，在12例可评价患者中获得3年的EFS为92%±8%。SIOP CNS GCT 96试验比较了24Gy CSI + 16Gy肿瘤床推量与卡铂-依托泊苷与异环磷酰胺-依托泊苷(“CarboPEI ”)交替疗程后40Gy IF-RT的联合治疗方法[The SIOP CNS GCT 96 trial compared 24Gy CSI plus 16Gy tumor bed boost with a combined approach using alternating courses of carboplatin-etoposide with ifosfamide-etoposide (“CarboPEI”) followed by 40Gy IF-RT. ]。5年时，联合治疗组(n = 65)的EFS为88%±4%.发现脑室过度复发(An excess of recurrences in the ventricles was identified.)。因此采用WVI来代替IF-RT。在他们最近结束的SIOP CNS GCT II试验中，SIOP组在化疗后使用24Gy WVI和16Gy对肿瘤床的推量作为标准组，而对接受卡铂-依托泊苷与异环磷酰胺-依托泊苷(“CarboPEI ”)交替疗程的CR患者忽略推量剂量[The SIOP group utilized chemotherapy followed by 24Gy WVI with 16Gy boost to the tumor bed as the standard arm in their recently closed SIOP CNS GCT II trial, with the boost dose omitted for those with CR to “CarboPEI.”]。其他组在放疗前仅成功地使用卡铂和依托泊苷，从而避免对过度水合的需要（successfully employed only carboplatin and etoposide before radiotherapy, thus avoiding the need for hyper-hydration）；这些方案已经成功地遵循WVI到总量24Gy，而无需推量治疗（with WVI to a total of 24Gy without boost）。COG对4个疗程卡铂依托泊苷治疗后获得CR的局限性生殖细胞瘤患者照射18Gy的WVI剂量和12Gy肿瘤瘤床推量的基于应答的试验。在入选的137例患者中，74例实现了CR，估计3年无进展生存率(PFS)为94.4%±2.7%。尽管在影像学典型病例中是否需要活检是一个持续争论的主题，人们普遍认为双灶性生殖细胞瘤可以作为局部肿瘤(2个部位)而不是转移瘤进行安全地治疗，特别是考虑到非分泌性双灶肿瘤被证实为NGGCT[There is a general consensus that bifocal germinomas can be safely treated as localized tumors (at 2 sites) rather than as metastatic tumors,57 although the need for a biopsy in radiologically typical cases is a subject of ongoing debate,4 particularly given the report of non-secreting bifocal tumors that were confirmed as NGGCT.]。对转移性生殖细胞瘤的成功治疗需要CSI。虽然欧洲的治疗标准是24Gy CSI，伴对原发和转移部位进行16Gy的推量治疗，不需要额外的化疗，有证据支持如果在放疗前进行化疗，则不进行推量治疗。在对治疗有良好反应后，残余的生殖细胞瘤可能对预后无负面影响。在最初作为生殖细胞瘤治疗的病例中，当重新评估的影像学显示对化疗的反应低于预期时，存在的畸胎瘤可能只在后来才变得明显;在这种情况下，影像学显示病情稳定或反应不良，应在放疗前尝试手术切除残余肿瘤（ The presence of teratoma in cases initially treated as germinoma may only become apparent later, when reassessment imaging demonstrates less than expected response to chemotherapy; In such cases, where imaging indicates stable disease or poor response, surgical removal of residual tumor should be attempted before radiotherapy.）。在过去十年的E&NA经验中，一个主要的具体变化是仅依赖血清和脑脊液中的肿瘤标志物进行诊断，从而避免对活检的需要或与手术减积相关的风险。多模式治疗包括及时结合化疗、放疗和选择性神经外科切除术。最佳的目标是在开始放疗前获得完全缓解（CR）。通常采用四到六个疗程的多药化疗（Four to six courses of multi-agent chemotherapy）。对于没有出现CR的患者，可以考虑进行额外的根治性手术或HDC，然后再进行某种形式的放疗。尽管E&NA合作小组使用的化疗方案有一定的一致性和重叠，但放疗的剂量和体积是不同的，在北美有一种将CSI（颅脑脊髓照射）作为治疗标准的持续趋势，而欧洲的方法是将IF-RT（累及野-放疗）用于局限肿瘤，而CSI仅用于转移性疾病患者。由于NGGCT的诊断标准越来越依赖于血清和/或（±）CSF中的肿瘤标志物，因此将目前的结果与诊断基于组织学既往的历史和协作组经验进行比较具有挑战性（ As the diagnostic criteria for NGGCT are becoming more reliant on tumor markers in serum ± CSF, it is challenging to compare current outcomes to prior historical and cooperative group experiences where the diagnosis was histologically based.）。在SIOP CNS GCT 96中，患者接受了4个疗程的化疗，包括顺铂、异环磷酰胺和依托泊苷（cisplatin, ifosfamide, and etoposide ），如果是局限性疾病(n = 116)，则接受IF-RT至54Gy，或CSI至30Gy，并将原发和转移部位的总剂量提高至54Gy (n = 37)。局限性疾病患者的5年PFS为72%±4%，OS为82%±4%，转移性疾病患者的5年PFS为68%±9%，OS为75%±8%。血清和/或脑脊液中AFP≥1000 ng/mL (n = 19)和治疗结束时有残留疾病(n = 52)是不良预后因素(5年PFS分别为32%±12%和48%±7%)。SIOP的CNS GCT II期研究现在建议对AFP≥1000 ng/mL的患者提前进行HDC，并建议在化疗结束后进行手术切除，以避免残留病变。COG ACNS0122在卡铂和依托泊苷伴异环磷酰胺核依托泊苷交替6个循环（following 6 alternating cycles of carboplatin and etoposide with ifosfamide and etoposide）后，使用全剂量CSI（颅脑脊髓照射） (36Gy)伴18Gy的瘤床推量（boost）。102例符合条件患者的5年EFS为84%±4%和OS为93%±3%。血清或脑脊液HCG升高≥1000 mIU/mL对生存率无影响；然而，血清和/或脑脊液中AFP升高的患者有较低生存率的趋势(AFP≥10 ng/L, P =0.063)。CR + PR患者3年的PFS为92%和和OS为98%。在后续的COG研究ACNS1123中，仅纳入局限性NGGCT患者。使用了相同的诱导化疗方案，但对于CR/PR患者，剂量减少到30.6Gy 否认全脑室照射（WVI），肿瘤床总剂量增加到54Gy。在107名符合条件/纳入研究的患者中，66名诱导出现CR/PR的患者4年的PFS为88%±4%和OS为92%±3%。24例患者接受二次探查手术（ second-look surgery），其中17例患者存在成熟畸胎瘤或纤维化/疤痕组织，继续接受减弱的放疗（ reduced radiation），说明二次探查手术对治疗有显著影响，对于诱导后放射影像学残留的患者，应强烈考虑二次探查手术。41例不符合CR/PR条件的患者3年PFS(±SD)为60.2%±7.8%和OS率(±SD)为81.7%±6.4%。在ACNS0122和ACNS1123两项COG研究中，NGGCT合并局限性疾病和CR/PR患者的生存期与诱导化疗无显著差异。然而，ACNS1123中患者复发的主要部位在WVI区域之外，即脊柱(表4)。尽管很容易推测脊柱复发的增加是继发于脊柱放疗的消除（t the increase in spinal relapses was secondary to elimination of spinal irradiation），但当SIOP CNS 96中没有观察到类似的趋势时，这一观察结果很难一致。基于ACNS1123的结果，COG最近启动了化疗后WVI和脊柱照射的II期试验，目的是减少脊柱复发的发生率。在未来的研究中，在放疗前化疗出现CR的患者中，继续验证放疗剂量的安全性和/或放疗体积的减少可能是合理的。然而，尚未确定最佳的放疗治疗方案。在没有肿瘤标志物阳性的情况下，对于持续性残留疾病，诱导后化疗，二次手术的价值正在形成共识。在比较结果时，一个令人困惑的挑战是最近在E&NA中仅依赖肿瘤标志物进行诊断和临床试验登记。观察到的β-HCG水平的变化可能源于E&NA研究中脑脊液获取时间(术前与术后)和解剖部位(脑室与腰椎)的差异，因为液体获取的时间和部位并不总是明显的（the timing and site of fluid acquisition is not always apparent）。![]()
由于这些事件的数量较少，文献中可用的数据有限，而且大多数来自E&NA的经验。生殖细胞瘤的中位复发延迟长于NGGCT的（The median delay to relapse is longer in germinoma than in NGGCT. ）。由于一些标志物阳性的患者可能在无标志物的情况下复发，反之亦然，姑息治疗情况除外，应在开始复发治疗前进行完全分期。复发的二线治疗包括化疗、手术和再程照射。研究表明HDC对化疗敏感肿瘤的显著作用，依托泊苷-噻替派(加或不加卡铂)调节[etoposide-thiotepa (with or without carboplatin) conditioning ]是最常用的方案。然而，确切的适应证仍有待确定。生殖细胞瘤的预后要好得多，复发后5年的OS为55%- 88.9%，而NGGCT为9% -60%。成熟畸胎瘤需要完全的手术治疗。其他患者应重新接受含有铂盐化合物（containing platinum-salt compounds）的标准剂量化疗(standard-dose chemotherapy ，SDC)，如奥沙利铂、卡铂或顺铂（oxaliplatin, carboplatin, or cisplatin.）。对生殖细胞瘤，在SDC后，HDC或再程照射均是有效的选择 In germinoma, HDC or re-irradiation are both valid options）。两者的结合可能代表过度治疗，具有显著的毒性风险（Their combination may represent overtreatment with significant risk of toxicity）。在NGCCT中，对于至少部分反应良好的SDC患者，HDC和放疗都应该在SDC后使用，在这种情况下，单次移植或串联移植（single or tandem transplants ）是否更好尚未得到证实，但前者在再诱导缺乏CR的情况下可能无效（the former is likely ineffective in the absence of CR to reinduction）。在难治性/复发性疾病中，鼓励分子分析，并可确定治疗靶点。这一点尤其重要，因为大多数复发患者是NGGCT而不是生殖细胞瘤，根据定义，许多患者不需要进行先期活检，因为他们的血清和/或脑脊液AFP和HCG标志物水平高于最初诊断时活检所需的阈值。对PD-L1阳性和cd30阳性的非化疗敏感肿瘤分别进行检查点抑制剂和苯妥昔单抗（brentuximab vedotin）的研究。由于其原发位置，iGCT可引起早期神经和内分泌症状。考虑到iGCT的良好预后，因此长期肿瘤或与治疗相关的毒性尤其重要。放疗在继发性恶性肿瘤(second malignant neoplasms，SMN)、卒中、神经认知障碍和与健康相关生活质量下降等长期后遗症的形成中起着核心作用。化疗具有长期毒性，主要与铂类药物有关，如永久性肾损伤、听力丧失或周围神经病变、性腺功能减退和不孕不育。大约有一半的患者会出现内分泌缺乏。尽管积极的下丘脑/垂体区手术和/或放疗总有内分泌缺乏的风险，但iGCT中的内分泌病变通常与肿瘤本身有关，而与其治疗无关。DI（尿崩症）、中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺素功能减退、生长激素缺乏(GHD)、性腺功能减退和下丘脑肥胖(HO)是主要的内分泌并发症。对这些缺乏症的管理需要特别注意:促肾上腺皮质激素缺乏需要适当的氢化可的松替代和必要时的应激剂量覆盖。生长激素治疗通常应在治疗完成后1年以上开始。对于性腺机能减退的患者，需要进行替代治疗。患者应在治疗前进行生育能力保护，随后进行辅助生殖技术。需要每年监测甲状腺和肾上腺功能，并寻找甲状腺结节。HO（下丘脑肥胖）是最具挑战性的后遗症之一。应尽早开始生活方式干预和心理支持，因为一旦下丘脑肥胖成立，其的效果有限。继发恶性肿瘤（SMN）的25年累积发生率，在生殖细胞瘤方面为6.1%，在NGGCT方面为4.1%。最常见的与癌症无关的死亡原因是卒中。最近一份来自SEER数据库的关于499名长期iGCT幸存者的报告发现，25年时死于卒中的风险增加59倍。神经认知功能损害与肿瘤部位、确诊年龄、照射范围和照射剂量有关。辐射可能对智力功能、概念具体化、执行功能、工作记忆、生活质量和适应技能产生负面影响，特别是在心理社会领域（ Irradiation may negatively impact intellectual functions, concept crystallization, executive function, working memory, quality of life, and adaptive skills, particularly in psychosocial domains. ）。接受WVI（全脑室照射）治疗的患者比接受全脑放疗或CSI（颅脑脊髓照射）治疗的患者有更好的预后。松果体肿瘤患者表现出早期和稳定的功能障碍，而鞍上和双灶性肿瘤患者表现出较初始平均功能更持久的下降（Patients with pineal tumors showed early and stable deficits, whereas patients with suprasellar and bifocal tumors showed more protracted declines from initial average functioning）。年轻患者出现心理和身体问题的风险较高。随访时，≥19岁(平均范围)患者的生活质量优于≤18岁(低平均临界)患者[Younger patients are at increased risk for psychosocial and physical problems. Quality of life at follow-up was better for patients ≥19 years (average range) than for those ≤18 years (low average borderline)]。从2003年到2017年，在日本、美国和欧洲，已经举办了五届国际CNS GCT研讨会。自第三次会议以来，进行了正式的国际协商一致进程，并确定了许多类似的实践领域。未来的诊断方向包括朝着共同的AFP/HCG标志物阈值定义的方向努力（Future directions in diagnostics include working toward a common AFP/HCG marker threshold definition）。对于哪些患者需要诊断活检也需要达成共识。在未来的iGCT试验中，纳入前瞻性生物学研究是至关重要的。关于这些肿瘤突变的报道提高了我们对分子的认识。然而，可供研究的组织标本有限，尤其是NGGCT患者。如果高危人群能够被预先识别出来，那么分子活检将成为一个有吸引力的选择。未来收集生物标本，如脑脊液和血清/血浆，可能实现微创诊断和使用microRNA表达水平进行疾病监测，也可以通过循环肿瘤DNA分析识别存在的肿瘤突变，这可能为预后和/或新的治疗策略提供信息。成功地开发调控异常的分子通路将非常重要。相互排斥的KIT/KRAS突变发生在生殖细胞瘤中，，类似于睾丸生殖细胞瘤，但很少发生在NGGCT中。然而，当在生殖细胞瘤中用酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼或达沙替尼（imatinib or dasatinib），靶向KIT时，由于在生殖细胞瘤中外显子突变占主导地位，而这些外显子突变对早期的KIT抑制剂不太敏感，没有报道部分缓解/完全缓解。iGCT中也描述了mTOR通路的改变，但mTOR抑制剂依维莫司单药治疗睾丸疾病的效果甚微。新的靶向药物的组合将需要克服这类肿瘤的治疗耐药性，如厄洛替尼和雷帕霉素（erlotinib and rapamycin）分别靶向EGFR和mTOR途径。遗憾的是，由于获益不佳，试验厄洛替尼和西罗莫司（sirolimus）的试验提前结束。本妥昔单抗（Brentuximab vedotin）成功应用于一例胚胎癌和唐氏综合征患者,帕博西尼（palbociclib）也成功应用于一例不能切除的生长的畸胎瘤综合征患者。其他潜在的新治疗方案包括探索BMP/SMAD通路失调，靶向CD30(由胚胎癌表达)，和/或改变免疫调节未来，免疫治疗在iGCT治疗中的作用是另一个有待探索的途径。尽管与东亚地区相比，iGCT在E&NA地区的发生频率要低得多，但过去50年iGCT管理的成功故事是一个典范。两个E&NA合作小组都成功地发展了大型网络并进行了临床试验，对临床实践产生了重大影响。当脑脊液和/或血清标志物呈阳性时，避免初次手术，并使用脑脊液细胞学和脊髓MRI来确定转移性疾病是这些试验的一个标志。手术、化疗和放疗的组合是相应的。在超过90%的5年EFS中，对大多数局限性或双灶性生殖细胞瘤患者避免积极的手术，并受益于化疗后伴/不伴局限推量的WVI（全脑室照射）。只有转移性生殖细胞瘤患者才接受CSI（颅脑脊髓照射）治疗。NGGCT基本上是由阳性标记物诊断，较少由病理诊断。5年的EFS超过70%，他们受益于化疗，然后积极的手术，以防残留。关于辐射的最佳管理方法，目前仍有争论。未来的策略将着眼于减少长期副作用，同时保持这些高治愈率。
