大家好，今天给大家分享一篇发表在《Journal of Controlled Release》上的文章“Nor-LAAM loaded PLGA microparticles for treating opioid use disorder”，文章的通讯作者是弗吉尼亚联邦大学制药工程中心与结构生物学、药物发现与开发研究所的徐庆国教授和维克森林大学的Matthew L. Banks教授。
![]()
1．简介
美国目前正在努力应对无情的阿片类药物危机，阿片类药物过量死亡人数上升令人担忧。这场危机主要是由μ-阿片受体（MOR）激动剂的广泛使用所导致的。左旋-α-乙酰美沙多（nor-LAAM）是左旋-α-乙酰美沙多（LAAM）的活性代谢产物，显示出更高的效力和更好的安全性。研究表明，与LAAM相比，nor-LAAM对μ-阿片受体具有更高的结合亲和力和更强的效力。使用载药聚（乳酸-乙醇酸共聚）（PLGA）微粒可以实现持续的药物释放，适用于肠胃外给药，并且具有良好的生物相容性和安全性。
在本研究中，通过开发一种适用于皮下注射（SQ）的缓释聚合物微粒（MP）制剂来探索nor-LAAM在治疗阿片类药物使用障碍（OUD）中的潜力。对于对美沙酮或丁丙诺啡治疗无反应的OUD患者，这种制剂可能提供新的治疗选择。
2. 结果与讨论
【nor-LAAM微粒（nor-LAAM-MP）的制备】
如图1所示，作者采用乳液溶剂蒸发法制备了不含HIP的nor-LAAM负载PLGA微粒（nor-LAAM-MP）。HIP法中使用了三种反离子——油酸、十二烷基磺酸钠和一水帕莫酸钠——来形成复合物。生成的复合物经过冷冻干燥后，作者将聚合物和nor-LAAM HIP复合物溶解在二氯甲烷中，然后通过乳液溶剂蒸发过程制备nor-LAAM-MP。通过HIP法，nor-LAAM·HCl和反离子之间形成的HIP复合物可以在包封过程中更好地分配到聚合物基体的疏水核心，从而提高药物的分布和包封效率。![]()
图1. HIP形成的示意图。（A）仅含nor-LAAM，（B）含油酸的nor-LAAM，（C）含一水帕莫酸钠的nor-LAAM
【nor-LAAM微粒（nor-LAAM-MP）的表征】
根据使用比碱性药物pKa值低至少三个pH单位的反离子原则，本研究开发了三种不同的配方：nor-LAAM/一水帕莫酸钠HIP（F1）、nor-LAAM/油酸HIP（F2）和nor-LAAM/十二烷基磺酸钠HIP（F3）。与F2和F3制剂相比，F1制剂具有明显的表面微孔（图2A-C）。观察到的表面孔隙可能是在溶剂蒸发过程中乳液油滴凝固时形成的；含有油酸HIP的F2配方在SEM成像过程中出现了电荷积聚现象，这可能是由于颗粒表面的油性油酸导致铂溅射涂层效果不佳。Nor-LAAM-MP-F2和F3制剂显示出一种双相体外药物释放曲线，即最初快速释放，随后缓慢释放。Nor-LAAM-MP-F1制剂显示出单相的药物释放曲线，体外药物释放稳定（图2D）。![]()
图2. PLGA的代表性SEM图像PLGA18kDa nor-LAAM-MP（A）F1，（B）F2，（C）F3.（D）HIP制备的Nor-LAAM-MP用不同的反离子帕莫酸盐（F1）、油酸（F2）和十二烷基磺酸钠（F3）表现出高载药量∼13wt%，在体外提供持续释放，无明显突释。
【PEG化nor-LAAM-MP的表征】
为了进一步优化适合体内应用的nor-LAAM-MP，作者探索了聚乙二醇（PEG）涂层颗粒的使用，因为PEG聚合物已被证明可以减轻与局部注射聚合物纳米颗粒和微颗粒相关的炎症风险。之所以选择含有一水帕莫酸钠HIP的nor-LAAM-MP 颗粒，是因为它的药物载量高，药物释放更稳定。所制备的PEG化nor-LAAM-MP-（F4、F5和F6）的平均粒径分别为20 μm、24 μm 和26 μm，表面光滑无明显孔隙（图3A、B和C）。在药物的持续释放方面，所有PEG化nor-LAAM-MP制剂在体外释放nor-LAAM的时间都超过了一个月，没有明显的初始突释。结果表明，聚乙二醇化不会影响nor-LAAM-MP的药物负载和持续释药特性（图3D）。![]()
图3. 采用含有一水帕莫酸钠HIP策略制备的PEG化nor-LAAM-MPs具有很高的目标药物负载量。PLGA45kDa-PEG5kDa/PLGA18kDa（1:4）的代表性SEM图像，（A）F4、（B）F5、（C）F6。(D)PEG化nor-LAAM-MPs（F4、F5和F6）的体外药物释放曲线，所有制剂都表现出较高的药物负载量，并且在体外持续释放，无明显突释。
3. 总结与展望
本研究探讨了左旋-α-乙酰美沙多（nor-LAAM）在治疗阿片类药物使用障碍（OUD）中的潜力。研究采用疏水离子配对（HIP）方法，开发了负载nor-LAAM的PLGA微粒（MP）。通过疏水离子配对法制备的nor-LAAM-MP具有较高的药物负载量，并表现出最小的初始突释和持续释放的特性。因此，nor-LAAM-MP制剂可能成为治疗OUD的一种更有效且长效的全身给药策略。【文章链接】
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.06.071
【DOI号】
10.1016/j.jconrel.2024.06.071
IF = 10.5
声明：发表/转载文献解读仅出于传播和交流药物递送相关学术进展的需要，不作为判断其文献内容的真实性与科学性的依据。请读者参照文中链接进行原文查阅及引用
