JACS:分子自组装成纳米材料实现肿瘤治疗

文摘   2024-11-04 08:46   美国  
实现合成分子在体内的可控自排序仍然是一个重要的挑战。受到细胞骨架等生物系统中天然自排序过程的启发,改研究开发了一种能够在体内进行自排序和组装演变的多肽系统。该系统E3C16-SS-EIY由两个片段组成,通过二硫键连接:E3C16SH和SHEIY。在富含谷胱甘肽(GSH)的环境中,二硫键发生断裂,促使多肽进行自排序,并从纳米棒演变为不同的纳米带,其中E3C16SH形成扭曲的纳米带,SHEIY形成平直的纳米带。为了增强治疗效果,在多肽上修饰了靶向抗凋亡蛋白(XIAP)和内质网(ER)的配体,从而通过同时抑制XIAP和引起ER功能障碍来促进癌细胞凋亡。在荷瘤小鼠中的体内实验表明,该系统显著抑制了肿瘤生长,同时表现出极低的毒性,展示了其作为安全高效癌症治疗策略的潜力。

图1. 体内多肽自分类示意图,通过原位组装实现癌症联合治疗

图2. 体内治疗评价

研究创新点:

  1. 体内自排序机制: 本研究首次提出了一种能够在体内实现自排序和组装演变的多肽系统(E3C16-SS-EIY)。该机制模仿了细胞骨架等生物系统中的天然自排序过程,并成功在活体环境中实现了这一复杂现象,这是合成系统长期以来的挑战。

  2. 谷胱甘肽(GSH)响应的多肽裂解: 通过设计对谷胱甘肽敏感的二硫键,实现了对多肽组装的精准控制。在富含GSH的肿瘤微环境中,二硫键发生裂解,促使多肽从纳米棒转变为不同的纳米带,从而展现出时空控制的精确性。

  3. 双靶点治疗策略: 研究通过在多肽上修饰配体,靶向抗凋亡蛋白(XIAP)和内质网(ER),从而提高治疗效果。此双重靶向策略不仅抑制XIAP促进凋亡,还通过诱导内质网应激来增强对癌细胞的攻击,实现多层面的治疗作用。

  4. 治疗效果与安全性: 多肽组装体在荷瘤小鼠中的实验显示显著的肿瘤抑制效果,并且毒性极低,展现了优异的生物安全性和潜在的临床应用前景。这种方法为精准高效的癌症治疗提供了新的策略。


https://doi.org/10.1021/jacs.4c10309

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