中国医学科学院和北京协和医学院Weiwei Wang等人在Science Advances上发表题为“ECM-mimetic immunomodulatory hydrogel for methicillin-resistant Staphylococcus aureus–infected chronic skin wound healing”的研究论文。由于组织微环境恶化，包括细胞外基质(ECM)丢失、过度炎症、血管生成受损和细菌感染，难以愈合的伤口的治疗仍然是一个重大的临床挑战。灵感来源于天然的化学成分、纤维结构和生物功能，研究人员探究了ECM、抗菌和组织环境响应型糖肽混合水凝胶用于慢性创面愈合的应用。该水凝胶能促进细胞增殖和巨噬细胞向M2表型极化，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有较强的抗菌作用。值得注意的是，糖肽水凝胶通过协调大量的M2型巨噬细胞、减轻炎症和促进血管生成的促再生反应，加速了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的全皮层糖尿病和烫伤皮肤的重建。总体而言，ECM仿生型免疫调节糖肽水凝胶是一种很有前景的多功能敷料，可以重塑受损的组织环境，无需额外的药物、外源性细胞因子或细胞，为慢性皮肤创伤的修复和再生提供了一种有效的策略。
由烧伤、擦伤、撕裂和挫伤等损伤或疾病(如糖尿病)引起的难以愈合的皮肤伤口的处理在临床中仍然具有很高的挑战性。慢性创伤的临床护理带来了巨大的社会经济负担，严重影响了患者的生活质量。此外，皮肤创面由于失去了皮肤固有的保护功能，容易发生细菌感染，从而进一步阻碍创面愈合。为了对抗伤口感染，抗生素被滥用，越来越多地诱导致病菌对抗生素的耐药性。
伤口愈合级联过程通常包括四个程序化但重叠的阶段，包括止血、炎症、细胞增殖和组织重塑。如今，各种各样的敷料被开发出来用于伤口护理。传统的伤口敷料包括纱布、棉絮和聚合物绷带，不能在伤口敷料界面提供潮湿的环境，不能预防细菌感染。此外，去除敷料不可避免地会损害再生组织。最近，为了进一步推动慢性伤口愈合，具有丰富水分和三维(3D)结构的水凝胶被广泛用作平台，构建抗菌药物、抗氧化剂、细胞因子或治疗性干细胞的可控传递系统，可以加快受损皮肤的再生。然而，这些方法往往受到复杂的制造、过量的成分、潜在的药物相关毒性或高成本的限制，严重阻碍了临床应用。更吸引人的是，生物活性材料也可以通过合理设计和利用来促进组织再生，而不需要药物、细胞因子或细胞的存在，有效地指导宿主细胞的生物学行为，如细胞迁移、浸润和分化，促进生长因子的分泌。这些生物材料或支架通常为组织重建提供最佳的结构和功能微环境，代表了再生医学的一种替代策略。对于慢性皮肤创面愈合，关键是精心设计一种多功能敷料，可以有效调节创面微环境中的生物活动，包括宿主细胞行为、炎症和血管形成，消除细菌感染，以满足皮肤再生的复杂有序过程。
近年来，仿生学通过复制原生组织或器官的化学成分、结构或机械性能，为开发多功能材料和器件提供了一种创新的方法。组织中的大多数细胞外基质(ECMs)是高度复杂、动态和水凝胶样网络，由多糖和蛋白质等层次丝状物质组成。ECM通过控制细胞生长和表型，为组织发育提供结构和机械支持和生化信号。病变或损伤组织中的ECM通常会丢失，因此缺乏基质来支持内源性细胞之间的建设性交流，从而阻碍组织修复。在这里，为了概括ECM中的糖蛋白和胶原蛋白分子、纤维结构以及天然ECM的生物功能，研究人员设计了由双合成糖肽组装的混合水凝胶，作为一种模拟ECM的敷料，用于细菌感染的皮肤伤口愈合，无需额外的治疗药物或细胞。如图1，葡甘聚糖(GM)与内源性抗生素肽(ILPWKWPWWPWRR)通过动态和酸敏感亚胺键(GM-P)结合，介导巨噬细胞向M2型极化，从而控制创面炎症。透明质酸(HA)接枝胶原三肽(GPHyp)通过基质金属蛋白酶2/9(MMP-2/9)反应肽(PVGLIG)连接作为另一个糖肽(HA-P)，可以模拟原生ECM的粘附、迁移和增殖的结构支持，并在ECM组装过程中为胶原蛋白重建提供必要的氨基酸。两个糖肽在水中物理混合形成GM-P@HA-P杂化水凝胶作为一种人造ECM，其多孔结构由直径从纳米到微米不等的分层纤维交联。此外，动态pH-和糖肽中存在的MMP-2/9响应键将赋予水凝胶动态变化和伤口微环境适应特性，这将促进细胞增殖和组织生长。此外，这种水凝胶可以为伤口提供一个潮湿的环境，因为它是完全可降解的，所以可以避免手术切除。最终结果证明了ECM模拟GM-P@HA-P水凝胶能显著重塑损伤的组织环境，清除细菌感染，通过巨噬细胞M2极化减少炎症反应，促进血管生成，显著加速皮肤对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的全层烫伤创面和糖尿病溃疡的再生。总之，可以预见，生物启发的GM-P@HA-P水凝胶作为一种高效无毒的敷料，可以根除微生物，同时恢复慢性皮肤伤口，在临床转化方面具有很大的前景。
综上所述，受ECM的组成、结构和功能的启发，研究人员成功制备了一种具有总糖肽成分和三维纤维网络结构的人工杂化水凝胶。混合糖肽显著促进慢性皮肤损伤(包括糖尿病和烫伤)的皮肤愈合和再生。与现有的基于水凝胶的伤口愈合系统相比，本文制备的GM-P@HA-P水凝胶具有以下优点:(1)模拟ECM的设计原则，包括总生物相容性的多糖和肽组分，纤维直径分层的高纤原性网络结构，伤口-环境适应性和细胞调节能力，如提高细胞粘附、迁移和增殖;(ii)制造简便、温和、成本低的水凝胶:在室温水溶液中自组装，不需要化学交联或外界光照，组分可调，可注射性好，具有自愈性;(3)对耐药菌株具有良好的内在抗菌能力不使用金属氧化物或抗生素;完全可生物降解和生物相容性;(v)水凝胶通过MR-ERK-STAT6信号通路将巨噬细胞极化为M2型，从而缓解有害的炎症反应，促进血管生成;(vi)在缺乏细胞因子、药物、核酸或治疗细胞的情况下恢复慢性皮肤创伤的组织病理学结构。总的来说，生物启发的GM-P@HA-P水凝胶是一种很有前途的伤口敷料，可以增强皮肤组织的修复和再生，可能广泛用于烧伤、划伤、糖尿病等引起的慢性伤口的管理。
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https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn7006
