大家好，今天给大家分享一篇发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》上的文章“An iron-based metal-organic framework nanoplatform for enhanced ferroptosis and oridonin delivery as a comprehensive antitumor strategy”，文章的通讯作者是北京中医药大学的倪健教授。![]()
1．简介
黑色素瘤的治疗仍然是一个艰巨的挑战，使用多功能靶向药物可能会提高治疗效果。铁死亡是最近发现的调节细胞死亡途径的途径。然而，其功效受到有限的铁含量和细胞内离子稳态的影响。纳米药物是有吸引力的药物递送范式，可以有效克服各种生物障碍，并显著提高药物递送效率、肿瘤靶向能力和成像灵敏度。冬凌草甲素（ORI）是一种天然存在的萜类化合物，作为一种新型抗肿瘤药物已被广泛研究。总而言之，构建一个多功能纳米平台，不仅可以提供高剂量的铁，还可以消耗谷胱甘肽（GSH），以实现有效的铁死亡诱导并通过金属-有机框架（MOF）型Fe-TCPP（FT）提供ORI。2. 结果与讨论
【铁基金属有机框架纳米平台的抗肿瘤策略】
作者设计了一个使用铁基MOF的铁死亡诱导纳米平台，该平台结合了铁供应和GSH消耗。还构建了核壳CaO2@FT作为ORI的载体，并对杂交细胞膜进行表面修饰，以实现靶向免疫治疗。当FM@NPs到达肿瘤部位时，外部FT层溶解在肿瘤部位的弱酸性微环境中，在高浓度GSH下，Fe3+进一步降低为Fe2+，导致框架结构坍塌。FT的破裂导致CaO2的暴露、ORI的释放和光敏剂（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）的激活，从而使协同Fe2+介导的化学动力学治疗（CDT）、ORI介导的铁死亡、Ca2+介导的肿瘤治疗和TCPP介导的光动力疗法（PDT）成为可能。FM@NPs可配合CDT、PDT、免疫治疗、铁死亡治疗等多种治疗作用，在体内外均具有优越的治疗效率。最终，FM@NPs将以尿液的形式通过肾脏排出，而不会造成实际的毒性。![]()
图1. 用于增强铁死亡治疗的铁基金属有机框架纳米平台的示意图，作为一种全面的抗肿瘤策略。
【FM@ORI@CaO2@Fe-TCPP（FM@NPs）的合成及表征】
如图2A所示，使用和TEM检查了不同的药物递送系统（DDS）。FM@NPs是分散良好的核壳纳米球（图2B）。包覆细胞膜后，FM@NPs的大小略有增加（图2C），Zeta电位由正变为负（图2D）。细胞膜包被前后DDSs的紫外-可见光谱（图2E）和荧光光谱（图2F）无显著差异，表明细胞膜包被对NPs的影响可以忽略不计。CaO2的存在有利于铁循环和增强Fenton样反应（图2G）。不同DDSs促进了DPBF的光降解（图2H）。FT和ORI@FT的GSH耗竭电位相对较差，表明CaO2还提高了GSH清除潜力（图2I）。在GSH存在下，FM@NPs可用作有效的pH响应DDS，具有受控的药物释放（约95%释放）（图2J-L）。![]()
图2. FM@NPs的合成和表征。A)电镜图。B) TEM和EDX映射图像。C)平均水动力直径。D) Zeta电位。E)紫外可见光谱。F)荧光发射光谱。G)·OH的紫外可见光谱。H)诱导的DMF中DPBF的光降解率。I)与剩余GSH的DTNB配合物的紫外吸收曲线。J) ORI释放的HPLC关系图。K)铁释放量的ICP-MS图。L)Ca2+释放的ICP-MS图。
【FM@NPs的体外免疫诱导】
如图3A所示，B16-F10细胞表面的绿色荧光表明有效暴露于CRT。HBGM1主要在未经激光照射的DDS处理的细胞中表达（图3B-E）。与FM@NPs相比，FM@NPs+增加了细胞的绿色荧光强度，这有力地证实了其诱导ICD的有效性（图3C）。ATP ELISA结果表明，FM@NPs+具有诱导ATP分泌的潜力（图3F）。![]()
图3. 不同DDSs对骨髓树突状细胞（BMDCs）的免疫刺激活性。A)CRT免疫荧光染色。B)HMGB1免疫荧光染色。C)B16-F10细胞中CRT在有或没有激光照射的各种处理后的定量荧光分析。D)B16-F10细胞中HMGB1在有或没有光照射的各种处理后的定量荧光分析。E)在有或没有光照射的各种处理下对B16-F10细胞中释放的HMGB1和F)ATP释放进行定量Elisa分析。
【FM@NPs的体内成像】
如图4A所示，注射CM@NPs的荷瘤小鼠在肿瘤部位，特别是注射后8 h处表现出最强的荧光，表明用癌细胞膜包被增强了在肿瘤部位的有效保留。注射不同DDSs后12小时，主要器官荧光成像显示，膜涂层DDS组肿瘤的荧光强于其他器官。这表明膜涂层的NPs显示出良好的肿瘤靶向潜力（图4B,C）。![]()
图4. 注射DM@NPs、CM@NPs和FM@NPs一定时间后的荧光成像。A) Cy5.5标记的DDS在1、4、8和12 h的体内生物分布图像。B)注射后12 h肿瘤及不同器官的荧光分布图。C)注射后12 h注射不同的DDS，注射后肿瘤和不同器官的荧光值。
3. 总结与展望
综合来说，作者构建了一个靶向肿瘤的纳米生物平台，通过光动力治疗、化学动力治疗、免疫治疗和铁死亡之间的协同作用来提高抗肿瘤疗效。FM优异的同源靶向能力促进了纳米生物平台在肿瘤部位的聚集。此外，FM由于具有丰富的肿瘤抗原和免疫共刺激分子而诱导了免疫治疗作用。因此，设计的具有多种治疗效果的纳米生物平台是实现有效抑制肿瘤，同时防止黑色素瘤肿瘤转移的一种很有前途的策略。【文章链接】
https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.05.015
【DOI号】
10.1016/j.apsb.2024.05.015
IF = 14.5
出版时间:2024年5月
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