癌症干细胞（CSCs）是提高抗癌治疗效果并消除复发的有望靶点，但其治疗仍是一大挑战。该研究报告了一种纳米整合策略，通过时空控制重新编程STAT3调控的信号回路，实现针对CSC的铁蛋白免疫疗法。具体来说，STAT3抑制剂尼可罗酰胺（Ni）和一种实验性铁死亡反应药物（1S, 3R）-RSL3（RSL3）通过生物矿化作用被整合到透明质酸修饰的无定形磷酸钙（ACP）纳米单元（CaP-PEG-HA@Ni/RSL3）中，后者可被CD44表达过高的CSCs识别并释放。镍能抑制CSC 内源性STAT3-PD-L1，从而刺激适应性免疫，并增强 CD8+ T 细胞分泌γ干扰素（IFNγ），从而下调SLC7A11 和 SLC3A2，阻碍谷胱甘肽的生物合成。同时，Ni 依赖性 STAT3抑制也会通过下游信号和 IFNγ 反馈上调 ACSL4。这些效应与RSL3 介导的 GPX4 失活作用共同诱导了明显的铁死亡反应。此外，CaP-PEG-HA@Ni/RSL3 还能削弱 M2 类肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制作用，而降解的ACP 释放的Ca2+ 离子能与铁凋亡 CSCs 中的脂质过氧化物螯合，避免 CD8+ T 细胞受到抑制，从而增强活化的CD8+ T 细胞的效应功能。
图1. 针对CSCsa的铁-免疫疗法的纳米整合策略
图2. 鉴定 CSCs 的死亡反应敏感性
图3. 基于 ACP 的纳米单元的合成方案和结构/组成特征
图4. CaP-PEG-HA@Ni/RSL3 能有效消除体内 CSC 引发的肿瘤
图5. CaP-PEG-HA@Ni/RSL3 的体内免疫刺激作用
