疼痛的调控通路主要有：
脑干下行抑制系统：中央导水管周围灰质 (Periaqueductal gray matter，PAG)---延髓头端腹内侧核群（Rostral ventromedial medulla，RVM）---脊髓背角／三叉神经脊束核通路；
中脑边缘镇痛回路：PAG-伏核---杏仁核---缰核---PAG；
大脑皮层下行抑制通路：皮层体感Ⅱ区---伏核/缰核---中缝大核 ---脊髓背角通路；皮层体感Ⅱ区---运动皮层---丘脑髓板内核群通路；皮层体感I区---尾核---丘脑束旁核通路；
下丘脑弓状核 (Arcuate nucleus，ARC)痛觉调制通路：ARC---中缝背核／蓝斑／PAG通路；
自主神经系统
外周传出神经系统的一部分，又称植物性神经系统。分为交感神经和副交感神经系统。主要分布到内脏、心血管和腺体。它们的中枢部在脑和脊髓内，周围部包括内脏运动（传出）纤维和内脏感觉（传入）纤维，分别构成内脏运动神经和内脏感觉神经。
从脊髓直到大脑皮层的各个水平都有调节与控制自主性功能的中枢。下丘脑集中着专门影响交感活动的神经元。因此下丘脑被称为自主神经系统的头(神经)节。下丘脑还是内分泌的重要整合中枢。边缘系统包括海马、隔区、扣带回、杏仁等，是自主神经系统的更高级中枢。交感神经系统促进分解代谢及激起人体的逃避反射（战斗或逃跑反应）。副交感神经系统则促进合成代谢。
自主神经调节与疼痛调控
压力感受性反射是自主神经系统调节的重要机制。
人体内的压力感受器分布于颈动脉窦和主动脉弓，能够感知动脉血压改变，将信号传入中枢神经系统，通过神经反射途径调节心排出量、容量分布和动脉血压，以保持心血管系统的稳态平衡。
调节交感神经和副交感神经活性，影响心血管活动这一负反馈调节机制被称为压力感受性反射，是维持动脉血压水平相对稳定的重要机制之一。
压力感受器由舌咽神经的颈动脉窦支支配，当感受到动脉血压改变时，神经元将神经冲动集中投射至延髓的孤束核。孤束核发出的上行纤维将神经冲动传导至延髓疑核，疑核心血管神经元发出投射至心脏的副交感节前神经，与胆碱能神经元形成突触，产生降低心率的效应。
孤束核也可发出兴奋性谷氨酸能神经元，将神经冲动上传至延髓尾端腹外侧区(Caudal ventrolateral medulla,CVLM)，进一步通过抑制性γ-氨基丁酸能神经元投射至延髓头端腹外侧区(Rostral ventrolateral medulla,RVLM)，调节交感神经张力。压力感受器将信号传导至孤束核后，这些通路通过平衡交感神经与副交感神经的张力，维持动脉血压相对稳定。
研究显示，当受试者接受到内脏传入神经刺激时，孤束核区域的活动程度显著增加。孤束核、CVLM、杏仁核、丘脑/下丘脑、岛叶皮层、扣带回等结构之间形成的网络是自主神经与疼痛之间相互作用的关键结构。Gu等在小鼠实验中发现，激活CVLM的酪氨酸羟化酶阳性神经元可通过延髓腹外侧区-蓝斑核-脊髓环路，产生镇痛效应。延髓头端腹内侧区也是中枢神经系统中调节伤害性感受信号的关键部位，但其在疼痛调节中的影响仍有待进一步明确。
压力感受性反射对痛觉的影响：
疼痛已被证实与压力感受性反射功能密切相关。慢性高血压患者的疼痛耐受性升高，即使在血压正常的受试者中，疼痛敏感性同样与静息收缩压呈负相关。
压力感受器在炎症反应的调节中起重要作用。炎症反应受神经系统调控，激活压力感受性反射通路能够降低炎症反应。交感神经张力降低、压力反射敏感性较高的RA患者疼痛视觉模拟评分(VAS)更低，且与促炎细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α)、IL-6水平降低也存在相关性。
经皮耳神经刺激
迷走神经刺激（VNS）是有效且安全的激活自主神经的方法，根据刺激部位不同分为耳分支或颈部分支刺激。
患者接受VNS时，迷走神经将信号传入中枢，激活疼痛调节通路且能够明显改善疼痛症状和身体机能，降低患者血TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子水平，并下调与痛觉传递有关的神经肽P物质的表达。研究表明，VNS通过激活副交感胆碱能抗炎通路，从而改善患者的慢性疼痛，具有良好的应用前景。
耳甲区是人类体表唯一具有迷走神经传入纤维分布的区域。根据神经系统遵循自下而上的信号传递加工机制，刺激外周神经可调节中枢神经系统的功能。因此，刺激迷走神经耳支这一外周通路可以调节脑干、丘脑、大脑皮层等相关区域的活动，从而达到治疗目的。
经皮耳迷走神经刺激术是一种基于此解剖特点由迷走神经刺激术发展而来的安全、低成本、非侵入性的物理疗法。
心率变异性
心率变异性（HRV）又称为心率波动性，是近年来比较受关注的无创性心理监测指标之一。临床上通过对HRV的分析能够反映心脏自主神经系统的活动性、均衡性及相关的病理状态等，因而具有广泛的临床应用前景。
心率变异性（HRV）是指逐次心跳周期差异的变化情况或者说是指心跳快慢的变化情况。是由两个相邻的R-R间期时间长短决定的，即，从第一次心动周期至下一次心动周期间的微小差异。通过测试个体的心率变异性各种指标，能够提供有关自主神经系统、压力状态等方面的信息，为指导临床和科研提供了线索和依据。
HRV标准方法的正常值如下：
24小时时域分析的RR间期标准差 （SDNN） 、RR间期平均值标准差（SDANN）、相RRN间期差值的均方根（RMSSD）分别为(141±39)ms、(127±35)ms和(27±l2)ms；
静态仰卧位5min记录的功率谱分析，总功率（TP）、低频段功率（LF）、高频段功率（HF）分别为(3466±1018)ms2、(1170±416)ms2和(975±203)ms2：LFnorm、HFnorm、LF/HF分别为(54±24)nu、(29±3)nu和1.5~2.0。（nu是努塞尔数）
临床意义
自主神经系统活性
频域指标中的总功率（TP）与时域指标中的SDNN参数具有类似的代表意义。反映自主神经系统整体的活性，可用于评估自主神经系统的调节能力。慢性压力或疾病情况下，自主神经系统的调节能力下降，TP显著减少。
自主神经系统平衡度
频域指标中的LF/HF反映交感神经与副交感神经的相对活跃程度。交感神经强势：提示机体处于焦虑、恐惧、易怒、注意力散漫、过度警觉等状态；副交感神经强势：可能提示肌无力、慢性神经衰弱、抑郁等。
自主神经系统稳定性
一般地，通过LF和HF成分的强弱来反映自主神经系统的稳定性。当个体承受慢性压力或疾病状态下，LF和HF强度均表现为下降。
伤害性刺激激活中枢自主神经网络，调节下行镇痛通路和对疼痛的适应性自主神经反应。全身炎症、区域和全身麻醉会扰乱围手术期的自主调节，从而扰乱控制疼痛和自主调节的神经通路。多种平行机制调控围手术期急性疼痛的发生，预防自主神经调节失控或促进恢复可直接限制疼痛，并通过减少手术组织创伤后细胞损伤引发的全身炎症 。
本研究探讨经皮耳神经刺激 (TAN) 通过自主神经调节对疼痛发病率的影响。假设：经耳神经刺激 (TAN) 可通过自主神经调节来减少疼痛，并可通过测量TAN前后心率变异性的连续变化来量化其对疼痛发病率的影响。
通过刺激耳神经进行主动周围神经调节可减轻已接受阿片类镇痛治疗的患者的疼痛，其效果超过了基于设备的干预措施的预期安慰剂效果。主动周围神经调节在减轻疼痛强度的同时改变自主神经功能证明了TAN通过增强自主神经功能和潜在加速功能康复来减轻疼痛的可行性和功效。
对所有临床状况的安慰剂干预措施的荟萃回归分析报告了物理安慰剂干预措施（例如装置的假放置）和主观的、患者参与的结果评估（包括视觉模拟评分）有相对更大的影响。 本研究发现主动周围神经调节会改变自主神经功能，同时降低疼痛强度。此次2b期研究证明了TAN通过增强自主神经功能和潜在加速功能康复来减轻疼痛的可行性和功效。
既定或获得性自主神经失调会影响广泛的相互关联的神经激素和免疫通路，导致长期、更剧烈的疼痛、炎症消退受损以及器官修复延迟。本研究结果表明，TAN也可能在减少围手术期阿片类药物的消耗方面发挥作用，而术前大量使用阿片类药物与术后再入院风险增加相关。尽管该研究发现TAN改变了心脏自主调节，但本设计无法解决精确的神经生理学机制。一些研究表明，短期TAN可以减轻实验性急性疼痛。然而，自主神经调节和镇痛之间的确切机制尚不清楚，并且缺乏研究自主神经变化和疼痛结果之间相关性的证据。
纳入心脏交感神经递质释放测量的人类研究表明，低频反映了压力反射功能而不是心脏交感张力。然而，来自有意识的绵羊的实验数据质疑心率变异性的低频 (LF) 成分是否是压力反射敏感性的可靠测量。尽管如此，本试验数据与在调节疼痛感知的同时发生的自主变化的作用是一致的。
优势
使用视觉模拟评分 (VAS) 来评估术后疼痛，这与共识指南一致。使用绝对值和截止值来定义临床上显着的疼痛减轻，最大限度地减少了主观评分的缺点。
非常高的动态心电图数据采集率的分析是本研究的另一个优势。
局限性
不能排除干预频率、持续时间、强度或两者兼有的刺激参数存在最低阈值，以达到最佳临床效果；这些可能根据手术人群和自主神经内型而有所不同。例如，手术后较长的疗程可能会更有效。
解释这些结果的关键是，由隐藏治疗分配的研究人员将疼痛与自主神经功能的改变联系起来。自主功能和/或压力反射敏感性的额外测量将进一步增加观察结果，但这些传统技术经常受到围手术期环境的限制的严重阻碍。
虽然我们的结果表明TAN可能对急性术后疼痛有用，但目前尚不清楚这是否可以加速疼痛的缓解，以促进更有效的物理治疗、活动或两者兼而有之。
结论
这项2b期围手术期研究表明，非侵入性耳廓神经调节可减轻急性疼痛，同时还会发生自主神经变化，这些变化在机制上有利地调节疼痛感知。优化疼痛控制与预防新的或额外的多种疾病的发生密切相关。经皮耳神经刺激是一种新型、无创、低成本的镇痛干预措施，具有大规模自我给药的潜力。
思考
试验中患者吗啡用量较大，术后vas评分仅在轻度疼痛甚至无痛水平，是否会对结局指标产生影响，干扰神经刺激效果？
最后结局证明干预有效，但是两组患者吗啡用量在术后70h才显示出明显差异，似乎对急性疼痛的影响不是那么明显？
