文献精读丨快来充电!关于HR阳性晚期乳腺癌的新兴治疗(ADC篇)

学术   2024-10-13 18:01   四川  

前言

Nature Reviews Clinical Oncology(IF=81.1)发布综述“Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer”,对目前HR+转移性乳腺癌的精准治疗和新兴策略进行了系统阐述,上一期,医脉通小编已整理文章内分泌治疗与靶向/联合治疗部分。


文献精读丨快来充电!关于HR阳性晚期乳腺癌的新兴治疗(抗雌激素疗法篇)

文献精读丨快来充电!关于HR阳性晚期乳腺癌的新兴治疗(靶向与联合治疗篇)


本文将继续为大家分享抗体药物偶联物(ADC)的研究现状与进展。



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背景


目前临床上,乳腺癌可根据受体状态和蛋白质的表达分为三种亚型:激素受体阳性(HR+,约占70%)、HER2阳性(HER2+,约占20%)和三阴性(TNBC,约占10%)。作为乳腺癌最常见的亚型,深入了解控制HR肿瘤进展的基因组和分子因素,并利用这些见解开发新颖的个体化疗法已成为研究的关键领域。雌激素相关的细胞内信号通路调节着多种基因的表达,这些基因对于细胞存活和增殖至关重要,包括关键的细胞周期调节成分。现代医学致力于管理早期和晚期HR+乳腺癌患者,优先考虑减弱相关内分泌和靶向治疗,同时尽量避免治疗相关不良反应。


抗体药物偶联物(ADC)是一类独特的药物,结合了单克隆抗体与细胞毒性有效载荷。这种设计使得有效载荷能够被精准地递送至表达特定细胞表面抗原的肿瘤细胞,从而在理想情况下实现抗肿瘤活性,同时将脱靶AE的发生风险降至最低。此外,ADC还可能通过旁观者效应进一步增强对肿瘤细胞的杀伤作用。目前,部分药物已获批上市。



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进入临床实践的新型药物


德曲妥珠单抗(T-DXd)

T-DXd是一种靶向HER2的ADC,其有效载荷为新型拓扑异构酶I抑制剂。除了被批准用于HER2+肿瘤患者外,根据DESTINY-Breast04的研究结果,T-DXd还获批用于HER2-低表达晚期乳腺癌患者。


DESTINY-Breast04是一项随机III期试验,旨在比较T-DXd与医生选择的化疗在既往接受化疗后不可切除或转移性HER2-低表达乳腺癌患者中的疗效,入组患者多数(88.7%)表现为HR+疾病,约65%的患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示,T-DXd与中位PFS的显著改善相关(10.1 vs 5.4个月;HR 0.51,95% CI 0.40-0.64;P < 0.001),同时中位OS改善(23.9 vs 17.5个月;HR 0.64,95% CI 0.48–0.86;P = 0.003)。T-DXd组中52.6%的患者发生≥3级AE,而化疗组为67.4%。


在DESTINY-Breast06试验中,评估了内分泌难治性HER2-低表达晚期乳腺癌患者在接受细胞毒性化疗前使用T-DXd的效果。该III期试验招募了在内分泌治疗后进展的HR+/HER2-低或HER2超低(IHC > 0但<1+)乳腺癌患者,随机分配接受T-DXd或临床医生选择的化疗。与临床医生选择的化疗相比,T-DXd在HER2-低表达亚组中与中位PFS的改善相关(13.2 vs 8.1个月;HR 0.62;95% CI 0.51–0.74;P < 0.0001),在HER2-超低患者中也观察到类似趋势(13.2 vs 8.3个月;HR 0.78;95% CI 0.50–1.21)。与接受化疗的患者相比,所有接受T-DXd的患者的中位治疗持续时间更长(11 vs 5.6个月),且ORR更高(HER2-低:56.5% vs 32.2%;HER2-超低:61.8% vs 26.3%)。


戈沙妥珠单抗(SG)

SG是一种结合了拓扑异构酶抑制剂SN-38的抗TROP2单克隆抗体的ADC,已在包括乳腺癌在内的多种实体瘤的临床前模型中显示出活性。TROP2与癌细胞的粘附和增殖密切相关,在所有乳腺癌亚型中均有表达,且在三阴性乳腺癌(TNBC)和HR+乳腺癌中表达水平高于HER2+乳腺癌。


基于随机III期ASCENT试验中观察到的PFS和OS的显著改善,SG最初获批用于转移性TNBC患者。在III期TROPiCS-02试验中,比较了SG与医生选择的化疗治疗既往接受过CDK4/6抑制剂和紫杉烷类药物的治疗的内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。


结果显示,接受SG治疗的患者中位PFS显著改善(5.5 vs 4个月;HR 0.66,95% CI 0.53-0.83;P = 0.0003),中位OS也有所提高(14.4 vs 11.2个月;HR 0.7,95% CI 0.65–0.96;P = 0.02)。大多数患者出现了≥3级AE,研究组为74%,对照组为60%,其中最常见的AE为中性粒细胞减少和腹泻。


目前,III期ASCENT-07试验正在招募内分泌治疗耐药但未接受过化疗的转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。该试验将患者随机分配至SG组或医生选择的化疗组,主要终点为PFS。


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探索中的药物


Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)

Dato-DXd是一种结合了有效载荷deruxtecan的靶向TROP2的ADC。在表达TROP2的临床前模型中Dato-DXd显示出显著的抗肿瘤活性。


I期TROPION-PanTumor01试验正在评估Dato-DXd在既往接受过多线治疗的实体瘤患者中的疗效,其中95%曾接受过三线治疗,且包括CDK4/6抑制剂。初步数据显示,患者CBR为41%,98%发生了AE(41%为3≥级AE),最常见的AE包括疲劳、恶心和口腔炎;有1例患者出现了2级间质性肺病,且被认为与治疗相关。


TROPION-PanTumor01结果促使了III期TROPION-Breast01试验的开展,该试验比较了Dato-DXd与研究者选择的化疗在既往接受过内分泌治疗及一线或二线化疗后疾病进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示,接受Dato-DXd的患者中位PFS显著改善(6.9 vs 4.9个月;HR 0.63,95% CI 0.52-0.76;P < 0.0001)。此外,接受Dato-DXd的患者≥3级AE发生率也较低(20.8% vs 44.7%)。目前,OS数据尚不成熟。


Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)

HER3-DXd是一种抗HER3单克隆抗体(patritumab)与deruxtecan结合的ADC。该药物能够抑制ERBB3野生型和突变型乳腺癌细胞的生长。单臂II期ICARUS-Breast01试验评估了HER3-DXd在既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和转移性化疗的HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性,且无论HER3状态。在56例接受研究并可进行初步分析的患者中,16例患者达到部分缓解(PR),30例患者疾病稳定(SD)。最常见的AE包括疲劳和恶心,其中1例患者出现1级间质性肺病。


Sacituzumab tirumotecan(SKB264)

SKB264是一种靶向TROP2的抗体药物偶联物(ADC),其有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂,目前正在进行临床开发,旨在治疗多种实体瘤患者,包括晚期乳腺癌。两项III期临床试验正在招募HR+/HER2-晚期乳腺癌患者(NCT06312176、NCT06081959)。


参考文献:

Lloyd, M.R., Jhaveri, K., Kalinsky, K. et al. Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer. Nat Rev Clin Oncol (2024). https://doi.org/10.1038/s41571-024-00935-6


编辑:Ryland

审校:Uni

排版:Ryland

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