前言
作为一种高度恶性的消化系统肿瘤，胰腺癌具有起病凶险、侵袭性强、病程短、进展快、预后极差等特点。鉴于当前胰腺癌治疗手段的局限性，其疗效往往不尽如人意，这促使医学界将研究的焦点转向了新兴的免疫疗法与精准靶向治疗领域，以期在这些前沿方向上取得突破性进展，有效应对胰腺癌治疗所面临的严峻挑战。在第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会上，医脉通特邀北京大学肿瘤医院周军教授为我们解析当前胰腺癌免疫治疗和靶向治疗的最新研究进展。
- 周军教授 -
北京大学肿瘤医院消化内科主任医师
北京清华长庚医院肝胆肿瘤科执行主任
CSCO胆道肿瘤专家委员会常委
CSCO胰腺癌专家委员会常委
CSCO肝癌专家委员会委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
与其他癌种相比，胰腺癌免疫疗法的进展相对缓慢，其临床应用仍有待进一步探索。在您看来，造成这一现象的原因是什么？未来应如何突破这一困境？
周军教授
近年来，胰腺癌的免疫治疗领域在公众认知中似乎进展缓慢，这一印象主要源于当前研究多聚焦于PD-1、PD-L1及CTLA-4等少数免疫检查点抑制剂，且这些疗法单独或联合应用于胰腺癌疗效有限，难以显著惠及胰腺癌患者群体。然而，这一现状并不全面反映免疫治疗在胰腺癌治疗中的真实潜力与探索广度。
实际上，免疫治疗在胰腺癌领域的研究虽相对其他癌种较少，但已展现出丰富的探索路径与初步成效。若我们超越当前主流免疫检查点的局限，拓宽研究视野，将发现胰腺癌免疫治疗存在诸多值得深入探讨的领域。
一种观点认为，PD-1抑制剂在胰腺癌中表现不佳，可能并非药物本身无效，而是其免疫效应的发挥受到肿瘤微环境内其他因素的阻碍。因此，通过联合其他免疫调节药物，如CCR2/CCR5双抗，有望增强T细胞活性，提高免疫疗效。此外，针对CD3、CD47等新型免疫靶点的探索，也展示了更为强大的免疫激活效应，为胰腺癌治疗开辟了新方向。特别是Claudin18.2与CD3的双特异性抗体，已在临床试验中观察到明确的疗效，且相较于单独治疗，双抗的不良反应更少，更为可控，显示出良好的治疗前景。
此外，细胞治疗疗法如CAR-T及TCR-T在胰腺癌中的应用也取得了初步成功，全球范围内均有治疗有效及延长患者生存期的案例报道。同时，胰腺癌术后免疫疫苗的研发亦展现出积极成果，部分患者通过术后免疫疫苗治疗实现了无复发生存或长期生存。
综上所述，胰腺癌的免疫治疗并非无效，而是需要更广泛的探索与创新。未来，通过深入研究新型免疫制剂、细胞疗法及联合治疗方案，有望为胰腺癌患者带来更多治疗选择与希望。
除了免疫治疗，靶向治疗也为消化系统肿瘤带来了巨大的变革，可否请您介绍一下，对于胰腺癌，哪些治疗靶点值得关注？
周军教授
在胰腺癌的靶向治疗领域，当前的研究与实践展现出了高度的集中性，特别是聚焦于RAS蛋白这一关键靶点。鉴于胰腺癌患者中超过70%携带KRAS基因突变，且突变类型多样，如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V等，针对这些突变位点的药物研发正以前所未有的速度推进。
值得注意的是，近期国外已报道了一种创新的泛RAS抑制剂，其独特之处在于高效性和新颖的作用机制。泛RAS抑制剂并非直接灭活KRAS蛋白或抑制其激活状态，而是巧妙地作用于KRAS蛋白与其他蛋白结合的关键位点，通过小分子抑制剂阻断这一结合过程，从而抑制复合物的形成及其后续活性。这一策略揭示了KRAS靶点上存在众多可干预的关键环节，为药物研发提供了丰富的机会。
随着研究的深入，针对不同KRAS突变位点的特异性药物应运而生，它们各自拥有独特的作用机制和潜在的不良反应谱，疗效各异。这一趋势表明，RAS蛋白作为胰腺癌靶向治疗的重要突破口，正逐步展现出其巨大的潜力与价值。尤为值得一提的是，今年中国已成功上市了首个KRAS G12C抑制剂，标志着KRAS靶向疗法在胰腺癌治疗中的实质性进展。然而，鉴于G12C突变在胰腺癌中的占比较少，未来仍将进一步探索覆盖更广泛KRAS突变类型的靶向疗法。
因此，我们有理由相信，胰腺癌靶向治疗领域的下一轮突破很可能仍将聚焦于RAS蛋白，且其进展速度有望超越免疫治疗，迅速进入胰腺癌治疗的一线或二线方案。至于具体是哪种药物能够脱颖而出，则取决于各药物在临床试验中的表现及其最终获得的市场认可。目前，国内外多家研究机构和企业正积极投身于RAS抑制剂的研发之中，包括针对G12D等其他突变位点的特异性药物以及泛RAS抑制剂等。这些努力无疑将为胰腺癌患者带来新的希望，预示着靶向治疗在该领域即将迎来更加辉煌的明天。
编辑：Faline
审校：周军教授
排版：Faline
执行：Babel
