前言
2024年10月14日，据中国国家药品监督管理局（NMPA）官网信息显示，已正式批准德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd，也称DS-8201）用于治疗存在激活HER2（ERBB2）突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。本次获批是T-DXd在中国批准的第4项适应证，这也意味着其在国内的适用范围从乳腺癌和胃癌领域进一步拓展至肺癌领域，成为我国首款获批用于HER2突变晚期NSCLC患者的抗体药物偶联物（ADC），进一步改写了当前治疗格局。值此契机，医脉通特邀江苏省肿瘤医院沈波教授予以精彩点评。
图1. NMPA官网截图
DESTINY-Lung系列研究精彩回顾，T-DXd助力HER2突变晚期NSCLC实现强效突破
HER-2是目前已知的一种原癌基因，可驱动多种肿瘤类型的发生和发展，也是NSCLC的关键致癌驱动因子之一。近些年来，针对HER-2靶点的精准治疗探索已成为NSCLC领域的研究热点，其中新一代ADC T-DXd的研究成果极为亮眼，其在HER2突变晚期NSCLC中的DESTINY-Lung系列研究更是助力NSCLC领域开启了ADC药物治疗的新时代。
此前，美国食品药品监督管理局（FDA）已基于国际多中心II期随机试验DESTINY-Lung02的前期研究成果，于2022年8月加速批准T-DXd用于既往接受过系统治疗的HER2突变晚期NSCLC成人患者。在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Lung02研究最终分析结果公布，进一步夯实了T-DXd 在HER2 突变晚期 NSCLC中的标准治疗地位。数据显示，T-DXd 5.4mg/kg、6.4mg/kg 组经确认的客观缓解率（ORR）分别为 50.0% 和 56.0%，中位缓解持续时间（DoR）分别为12.6个月和12.2个月，中位无进展生存期（PFS）分别为10.0个月和12.9个月，中位总生存期（OS）分别为19.0个月和17.3个月[1]。两剂量组均提示T-DXd在经治HER2突变晚期NSCLC患者中具有强效且持久的抗肿瘤活性，且随着随访时间的延长，T-DXd的长期用药安全性仍可控可管理，尤其在5.4mg/kg剂量下安全性更佳。该研究的最终分析进一步为T-DXd作为经治HER2突变晚期NSCLC患者≥2线标准治疗提供了有力支撑。
由于DESTINY-Lung02研究并未覆盖中国大陆患者，因此，针对中国患者开展的桥接试验DESTINY-Lung05研究应运而生，而本次T-DXd在中国肺癌适应证的获批正是得益于该研究的优异结果。DESTINY-Lung05是一项开放标签、单臂、II期研究，旨在评估T-DXd 5.4mg/kg在≥1线抗肿瘤治疗期间或之后疾病进展的HER2突变晚期NSCLC中国患者中的有效性和安全性。主要终点为经独立中心审查（ICR）确认的ORR。
2024美国癌症研究协会（AACR）年会报告的DESTINY-Lung05研究数据显示，经ICR和研究者评估（INV）确认的ORR均为58.3%（95%CI 46.1, 69.8）；疾病控制率（DCR）均超90%，分别为91.7%和93.1%。PFS分析显示，经INV评估的中位PFS为10.8个月 (95% CI 7.2, NE)；经ICR评估的中位PFS尚未达到 (95% CI 7.2, NE)，1年PFS率为55.1%。在安全性方面，与T-DXd既往报告的既定特征一致，整体安全性可控可管理。DESTINY-Lung05研究证实，T-DXd在既往经治的中国HER2突变晚期NSCLC患者中同样展现出令人鼓舞的治疗疗效与可控的安全性，与全球人群获益一致[2]。
表1. DESTINY-Lung05研究中经ICR确认的最佳客观缓解
基于DESTINY-Lung系列研究可发现，T-DXd在HER2突变晚期NSCLC人群中的应用探索从全球人群到中国人群实现了一致获益。同时，基于该系列研究的惊艳成果，T-DXd也成为全球以及中国首款获批用于晚期NSCLC患者的ADC药物，在助力HER2突变晚期NSCLC患者实现更大化获益的同时也为后续ADC药物的研究探索带来启示和信心。
专家点评
沈波教授
江苏省肿瘤医院
在NSCLC患者中，HER2突变的发生率约为2~4%[3]。在我国NSCLC患者中，HER2突变的发生率约为3.8%[4]。长期以来，HER2突变晚期NSCLC患者一直缺乏较为有效的治疗方案，患者始终面临着较大的未满足需求。而随着新一代ADC T-DXd的出现，该问题得到有效解决。T-DXd凭借其高活性载药、稳定的四肽可裂解连接子、高药物抗体比和强效旁观者效应等发挥其独特的作用机制[5,6]，克服了HER2突变晚期NSCLC既往治疗方案的局限性，为患者带来了全新选择。
T-DXd的结构优势在DESTINY-Lung系列研究中得到充分体现，无论是基于全球人群开展的DESTINY-Lung02研究，还是基于中国人群开展的DESTINY-Lung05研究，均展现出一致的优异疗效与可控的安全性。此外，在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，我国研究者也报告了中国HER2突变晚期NSCLC患者在真实世界中应用T-DXd的治疗效果。该真实世界研究显示，T-DXd二线治疗的中位rwPFS数据亮眼，达到10个月，优于其他抗HER2治疗方案[4]。提示T-DXd在我国经治HER2突变晚期NSCLC患者中从临床试验到临床实践取得一致获益。而本次国内肺癌适应证的获批更是对T-DXd优异效果的有力肯定，作为我国首款获批用于NSCLC的ADC药物，T-DXd突破了HER2突变晚期NSCLC的治疗困境，为我国HER2突变晚期NSCLC患者建立了治疗新标准。
立足经治HER2突变晚期NSCLC患者仅仅是T-DXd的起点，目前III期DESTINY-Lung04研究也在积极布局T-DXd在HER2突变晚期NSCLC一线治疗中的应用探索，值得期待。为进一步扩大获益人群，除HER2突变人群外，T-DXd在HER2过表达NSCLC患者中的应用探索也取得了一定成果。据今年WCLC大会上报告的DESTINY-Lung03研究第一部分1D队列的数据显示，T-DXd 5.4 mg/kg单药治疗既往经治的HER2过表达晚期NSCLC确认的ORR为44.4%，中位DOR为11.0个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月[7]。DESTINY-Lung03研究仍在进行中，后续也将披露T-DXd联合治疗用于HER2过表达NSCLC的疗效，同样值得期待。相信随着T-DXd在HER2变异晚期NSCLC一线/后线治疗以及联合治疗中的不断探索，将进一步丰富患者的临床治疗决策。
总体而言，本次适应证的获批意味着T-DXd在HER2突变晚期NSCLC治疗领域已于国内正式“上岸”，这也意味着我国的NSCLC患者正式迈入ADC药物时代，具有里程碑式的重要意义。相信T-DXd在后续HER2变异NSCLC中的探索亦或是其他HER2变异肿瘤中的探索将会不断刷新患者的获益记录，并进一步改写中国临床实践。同时，随着ADC药物时代的开启，更多ADC药物的涌入也有望为肿瘤患者带来更多地生存新希望。
沈波 教授
江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任
主任医师、研究员、博士/博士后导师
江苏省有突出贡献中青年专家
江苏省政协委员、农工党江苏省省委委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 候任主委
江苏省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会 副主委
江苏省免疫学会 副理事长 中国抗癌协会 理事
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会 委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会 常委兼秘书长
中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会 委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会 副主委
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专委会 副主任委员
CSCO非小细胞肺癌/血管靶向治疗专家委员会 委员
江苏省免疫学会转化医学分会 主委
江苏省整合医学研究会肺癌专委会 主委
江苏省研究型医院学会罕见突变肿瘤专委会 主委
撰写：Shirley
审校：Shirley
排版：Yian
执行：Faline
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