前言
肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤药物常见的不良反应之一，CTIT不仅会增加出血风险，也可影响抗肿瘤疗效，对患者的长期生存产生不利影响1。近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）罗普司亭N01等治疗手段为CTIT患者带来了新的治疗曙光。2024年9月，《罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）》（以下简称“共识”）正式发布，为了进一步规范了CTIT临床用药。医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授接受采访，围绕共识发布的内容及意义进行探讨，分享CTIT的治疗新进展。
张力 教授
中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会荣誉主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会主任委员
细数现状，聚焦CTIT临床高危因素
医脉通：CTIT在肿瘤患者中的发病率较高，不同瘤种、治疗方式间存在差异。您在肺癌领域中深耕多年，能否请您简要谈一谈，在肺癌治疗中CTIT发生情况以及引起CTIT的高危因素有哪些？
张力教授
肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）是抗肿瘤药物常见的不良反应之一，特别是在肺癌领域，铂类药物的应用通常会引起患者的血小板下降，使得抗肿瘤治疗患者中CTIT的发生率超过20%1。无论是小细胞肺癌还是非小细胞肺癌中，CTIT是常见的治疗并发症之一，也是晚期肺癌患者临床面临的一大困境。
从临床实践经验来看，引起CTIT的高危因素主要有：第一，患者因素：如65岁以上，ECOG评分≥2分，有既往出血史，抗肿瘤治疗前血小板计数（Plt）＜75×109/L，既往出现≥3级骨髓抑制；第二，合并症因素：伴有肝硬化、脾功能亢进的患者不仅血栓形成风险较高，血小板下降的发生比例也较高；第三，抗肿瘤治疗因素：采用高强度化疗及其它抗肿瘤治疗，特别是抗体偶联药物（ADC）治疗；第四，肿瘤因素：出现肿瘤细胞骨髓浸润、骨转移等情况，临床中40%左右的肺癌患者都会出现骨转移，导致患者骨髓功能的障碍。以上都是临床上较为常见的发生CTIT的高危因素。
任重道远，CTIT的临床治疗存在未尽之需
医脉通：目前在我国已获批多种药物用于治疗CTIT，但临床中仍存在巨大的未满足的治疗需求。您能否简单介绍下目前CTIT的治疗困境？临床中对CTIT治疗药物有哪些诉求？
张力教授
目前在常规的治疗中，在临床没有升血小板药物可用之前，临床上CTIT主要的治疗手段是输注血小板，但由于血源受限制，所以在临床上应用得并不多，主要是在淋巴瘤等血液肿瘤治疗时采用。近年来，促血小板生长因子是CTIT的主要治疗手段，包括传统升板药物如重组人白介素-11（rhIL-11）和重组人血小板生成素（rhTPO）等。rhIL-11和rhTPO目前在临床上已展现出一定的疗效，在相关指南中也有所推荐1-2。然而，rhIL-11和rhTPO也存在一定的局限性，rhIL-11的不良反应较为明显，首次给药或多次给药后可能会发生超敏反应，且有增加中老年患者心房颤动发生率的可能2-3；rhTPO可能引起Plt过度增加并诱发血栓形成1。这些安全性问题也在一定程度上限制了两种传统升板药物在CTIT患者中的广泛应用。总体而言，目前在CTIT领域的治疗痛点仍在，很多病人还没有办法得到很好的治疗，临床上亟需新型治疗药物。
指明方向，罗普司亭N01优化CTIT临床用药
医脉通：基于罗普司亭独特的作用机制及治疗潜力，中国临床肿瘤学会牵头制定了《罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）》，作为专家组成员之一，请您简单分享一下共识中关于罗普司亭N01内容及其优势？
张力教授
本次专家共识4分为四个部分详细梳理了罗普司亭的作用机制及临床研究数据等。首先第一部分，重点总结了罗普司亭的作用机制。罗普司亭N01是一种可结晶片段（Fc）-多肽融合蛋白，可与内源性血小板生成素（TPO）竞争性结合TPO受体，激活下游信号通路，最终增加外周血液循环中的功能性血小板。此外，罗普司亭N01可降低抗血小板抗体水平，并通过改善调节性T细胞功能、降低炎性细胞因子水平而发挥免疫调节作用。
第二部分，重点总结了罗普司亭在原发免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血（AA）及CTIT中的临床研究结果。研究表明，成人ITP及儿童ITP患者接受罗普司亭治疗均可长期维持血小板反应，其中部分患者可达到无治疗缓解，且健康相关生命质量改善。对于AA患者，研究表明，罗普司亭单药或联合免疫抑制治疗（IST）可有效提升初治和IST难治AA患者的Plt，持续维持血小板反应，并诱导血液三系反应。而对于CTIT患者，2项回顾性研究表明罗普司亭可有效纠正实体瘤及血液瘤患者化疗后的Plt下降，减少血小板输注，使患者恢复化疗，并降低因发生CTIT而延迟化疗或降低化疗药物剂量的风险，此外，罗普司亭N01用于预防和治疗CTIT 的注册Ⅲ期临床研究（NCT05554913和NCT05851027）正在进行中。共识总结了罗普司亭临床研究成果，也是作为其临床应用的循证医学证据。
第三部分，重点总结了罗普司亭在不同适应症的用法用量。其中，共识建议基于TPO⁃RA在CTIT治疗领域的研究证据，可考虑使用罗普司亭N01用于治疗CTIT，治疗的起始剂量为（2-4）μg/kg，每周1次皮下给药，每周增加（1-2）μg／kg，最大剂量为10 μg／kg。直到血小板升至（100-150）×109／L，治疗过程中建议每周调整1次剂量。
第四部分，重点总结了罗普司亭N01临床应用注意事项。研究表明，罗普司亭N01的安全性和耐受性良好，随着治疗时间的推移，发生血栓形成、骨髓纤维化等需要特别关注的不良反应比较罕见。
共识加持，洞见CTIT临床管理新未来
医脉通：本次共识的发布集血液瘤及实体瘤多领域专家意见，体现了肿瘤诊疗需多学科协作的发展趋势，请您谈谈罗普司亭N01在肺癌CTIT管理路径中的价值及应用前景？
张力教授
在肺癌领域卡铂是目前临床应用的比较多的化疗药物，但其导致CTIT的不良反应较为明显，因此，罗普司亭N01的研发和临床应用具有重要意义。首先，它有助于保证治疗的顺利进行，避免因减少治疗剂量而影响疗效，从而为患者提供更好的治疗保障。其次，近年来，ADC类药物在肺癌中的研究愈加广泛，但这类药物引起血小板下降的风险甚至高于卡铂，约30%的患者可能出现≥3级CTIT。因此，罗普司亭N01这一新型治疗手段可以更有效地帮助患者完成治疗。此外，CTIT的管理在肺癌领域中仍需要更多的循证医学证据支持，特别是以肺癌为中心的临床试验，这是未来探索的重要方向。
参考文献：
1.中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）[J].中华医学杂志,2023,103(33):2579-2590.
2.中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2024.
3.Xu J, et al. Age-dependent atrial remodeling induced by recombinant human interleukin-11: implications for atrial flutter/fibrillation. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;39(3):435-440.
4.中国临床肿瘤学会淋巴瘤（CSCO）专家委员会, 中国临床肿瘤学会白血病专家委员会. 罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）[J]. 白血病·淋巴瘤, 2024, 9(33): 7-15.
编辑：Coco
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